文獻參考來源：腫瘤週刊

作者：北京大學腫瘤醫院（盛錫楠）

腫瘤，是懸在人類頭上的“達摩克利斯之劍”。在過去幾百年的歷史長河中，人類一次又一次地向腫瘤宣戰，從最開始的手術治療，到放療、化療、靶向治療，

再到細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)及程式性死亡受體1(PD-1)抑制劑發現開啟了腫瘤免疫療法的新紀元。

免疫治療一經問世，國內外臨床研究如“雨後春筍”般不斷湧現，然而同類藥物在同一治療領域取得的療效資料存在差異。如何認識這些差異，是臨床一直“困惑”的問題。不同藥物的特性和療效之間是否存在著某種必然聯絡？這一問題也已成為國內外研究的熱點。近期，國外開展的相關基礎研究對T細胞內PD-1 訊號通路進行了更加深入的解讀，為我們揭秘“藥物”和“療效”之間的關係提供了新的線索。

1

“性”相近，“效”相遠

——免疫治療難題亟待破局

近年來，免疫治療成為腫瘤領域發展最為迅猛，療效最為確切的新療法，已成為腫瘤治療的重要手段。

研發最早並且也是最成熟的 CTLA-4 及 PD-1 抑制劑，在非小細胞肺癌及黑色素瘤領域已成為一線治療藥物。

然而 PD-1 抑制劑在不同人群、不同瘤種、不同個體中，療效差異巨大，甚至作用機制相似的 PD-1 抑制劑在同樣的患者群中也可能表現出“性”相近，“效”相遠的治療結局。

以黑色素瘤領域目前我國僅有的兩項單臂臨床註冊研究為例：KEYNOTE-151 研究和 POLARIS-01 研究是在中國人群惡性黑色素瘤二線/二線及以上患者中開展的臨床註冊研究，二者雖不是“頭對頭”研究，但由於開展的時間接近、由同一專家牽頭、多個參與中心重疊和納入患者分期相似，“肩並肩”兩相比較，仍然具有臨床參考價值。

POLARIS-01 研究和 KEYNOTE-151 研究結果中的客觀緩解率(ORR)分別為 17.3%和 16.7%

，然而，在中位緩解持續時間（mDOR）和中位總生存期（mOS）指標上則相去甚遠，POLARIS-01研究mDOR為 25。6個月，mOS 長達 22。23個月，而 KEYNOTE-151 研究則分別為 8。4 個月和 12。1 個月。

無獨有偶，評估 PD-1 抑制劑用於尿路上皮癌二線及以上患者治療的 POLARIS-03 研究和BGB-A317-204 研究結果同樣表現出較大差異。在 PD-L1 表達陽性的患者中，POLARIS-03 研究結果顯示 PD-1 抑制劑治療 ORR 高達 41。7%，mOS 為 35。6 個月，而在 BGB-A317-204 研究中，ORR 和mOS 為 23。1%和 9。8 個月。

面對同樣的“考卷”，不同 PD-1 抑制劑的“成績單”大相徑庭。如果能夠釐清這種現象背後的原因，似乎就能開啟免疫治療的又一扇“通關之門”。

2

抑制 PD-1/PD-L1 訊號通路

——讓腫瘤細胞“無所遁形”

破解免疫治療的“謎題”，要從“作用機制”入手，而“故事”的開端，要從腫瘤細胞的免疫逃逸說起。

腫瘤細胞由正常細胞發生基因突變產生，併產生腫瘤特異性抗原，其被抗原呈遞細胞（APC）識別、捕獲並呈遞給 T 細胞。T 細胞活化需要 APC 與 T 細胞表面的共刺激分子相互作用。

負調控共刺激分子通常也被稱為免疫檢查點，主要用於限制免疫系統的過度啟用，而 PD-1 即為最重要的免疫檢查點之一，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞和腫瘤相關 APC 表達 PD-L1，與 PD-1 結合後可誘導 T 細胞凋亡、失能、耗竭，進而抑制 T 細胞功能，實現腫瘤免疫逃逸。由此可見，PD-1 是與腫瘤細胞免疫逃逸相關的最重要的分子之一，啟用 PD-1/PD-L1 訊號通路有利於腫瘤細胞的免疫逃逸。

從結構上看，PD-1 胞內部分由 2 個酪氨酸殘基構成，1 個是靠近 N 端的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），另 1 個是靠近 C 端的免疫受體酪氨酸依賴的轉換基序（ITSM）；其中，ITIM 上的酪氨酸可恢復細胞質段的磷酸化，從而拮抗抗原受體；而 ITSM 參與 PD-1 的負性調控。

細胞外部分則是由IgV 樣結構域組成，該結構域能與配體結合，進而抑制 T 細胞的活化。

當細胞表面的 PD-1 與配體偶聯後，導致 PD-1 胞質區的 ITSM 結構域中的酪氨酸發生磷酸化，募集並激活胞內的蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP-2），促進下游的 TCR/CD3 複合體和 ZAP70 分子發生去磷酸化，進而抑制磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）等的活化，抑制下游通路中 AKT、ERK 等的啟用，從而進一步誘導CD8+ T細胞和 CD4+T細胞處於失活狀態，抑制相關細胞因子分泌和 T 淋巴細胞增殖，起到免疫負調控作用（圖 1）。

圖1 PD-1抑制通路示意圖

3

阻斷 PD-1 與 PD-L1 結合

——復原 T 細胞“必要”但不“充分”

在 PD-1/PD-L1 訊號通路在腫瘤免疫逃逸過程中的上述機制被揭示後，人們在很長時間內認為：

只有腫瘤細胞 PD-L1與PD-1 結合時，才會產生免疫逃逸，而只要阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結合，即可阻斷PD-1 通路對 T 細胞的抑制作用，恢復 T 細胞殺傷腫瘤的功能

。

因此，PD-1 抑制劑對 PD-1 與 PD-L1結合的阻斷作用成為最初的關注焦點。然而，臨床實踐顯示，各類 PD-1 抑制劑阻斷效果的差異與臨床療效的差距並不匹配，這提示我們，要恢復 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，僅透過阻斷 PD-1 與 PD-L1結合還遠遠不夠。那麼問題到底出在哪裡？

事實上，已經發表的基礎研究結果給我們提供了一系列線索。首先，

T 細胞殺傷功能的喪失可能並不僅僅源於被抑制，在腫瘤特異性抗原的持續刺激下，T 細胞 PD-1 表達會逐漸上調，最終將導致 T 細胞隨之發生耗竭或者“耐藥”。

2020年，發表在《自然》（Nature）上的最新研究則進一步明確：儘管 PD-1 抑制劑有效地阻斷了配體啟用的訊號轉導，但它無法抑制 T 細胞內 PD-1 自身持續的訊號轉導。換言之，PD-1 蛋白存在時，即對 T 細胞產生抑制作用（圖 2）。

圖2 阻斷受體與配體結合，也無法解除PD-1對T細胞的抑制作用

至此，我們似乎可以得出不同 PD-1 抑制劑臨床表現差異的背後原因，即 PD-1 抑制劑的療效不僅取決於抑制 PD-L1 與 PD-1 結合的作用，還取決於其能否下調 T 細胞 PD-1 表達，恢復其正常活性的能力。

截至目前，已有研究證實 PD-1 抑制劑中的納武利尤單抗、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗存在內吞作用，可誘導 T 細胞膜表面 PD-1 表達下調。因此，對 PD-L1 與 PD-1 結合的抑制作用，以及誘導T 細胞 PD-1 內吞的效應，均是構成 PD-1 抑制劑療效的組成部分。

腫瘤免疫治療的前路光明但曲折，隨著其背後作用機制的脈絡逐漸清晰，佔據更多機制優勢的 PD-1抑制劑無疑未來會走得更穩、更遠。

臨床試驗專案

專案名稱：IBI310聯合信迪利單抗治療晚期肝細胞癌的Ib期研究

藥物名稱：IBI310（CTLA-4抑制劑）+信迪利單抗（PD-1）

適合物件：晚期肝細胞癌

掃碼即可報名

專案名稱：帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用於治療子宮內膜癌的III期研究

藥物名稱：帕博利珠單抗（PD-1）+侖伐替尼（靶向藥）

適合物件：晚期或複發性子宮內膜癌

掃碼即可報名

- END -

感覺不錯別忘記

分享

哦～

在看

點這裡

TAG: PD細胞腫瘤抑制劑L1