導讀

酒後宿醉（Alcohol hangover，AH）被定義為大量酒精攝入後經歷的一系列不愉快的生理病理反應。該反應常見於飲酒後數小時內（最多10h），尤其是血漿酒精濃度BAC>0。08%時，最多可持續24小時。目前已有超過47種症狀被認為與之相關，最常見的包括疲勞、頭痛、噁心、注意力障礙。部分症狀可見於酒精依賴者的戒斷期，此時其症狀常更為嚴重、持續時間更長，可伴嚴重的焦慮、緊張、消極狀態、發汗、癲癇發作。AH也可造成嚴重的執行功能（注意力、記憶力、精神運動性技能等）障礙以及日常技能（如駕駛）障礙，造成個體整體工作表現下降，造成車禍意外增加、曠工率增加、生產力下降（進一步影響社會效能）等。

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臨床表現及影響因素

目前關於AH相關的生理學機制及神經機制不明，相關的神經遞質的變化可出現在臨床症狀之前，有助於反應症狀的嚴重程度。

多種因素被認為可能加重AH（表1），但僅部分被認為與AH嚴重程度有關。此外，免疫因素可降低前列腺素合成的抑制效果，也可能與AH嚴重程度有關。脫水和睡眠障礙是AH最常見的症狀，與多種激素（VPA、皮質醇、電解質和葡萄糖濃度）變化有關。

表1 AH相關表現

部分研究認為尿乙醇濃度與HA敏感人群的相關症狀有關，包括噁心、注意力障礙、思睡、乏力、淡漠、出汗、胃痛、口渴、心跳加快、焦慮和睡眠問題等。乙醛糖醛酸苷和硫酸乙酯、乙醇代謝的非氧化性次要代謝產物（> 0。1％）與尿液乙醇濃度相關，但與總體HA程度無關。其他研究發現HA敏感或不敏感人群中，呼氣中乙醇含量均與HA嚴重程度有關。因此，乙醇清除率可能與HA嚴重程度減低有關。

其他含酒精飲料中的成分（尤其是同類物）被認為與HA嚴重程度有關（表2）。同源物（Congeners）指在蒸餾或發酵產生乙醇的過程中出現的可造成HA相關症狀的物質，包括胺，醯胺，丙酮，乙醛，多酚，甲醇，組胺，雜醇油，酯和單寧等。高濃度的同源物存在於紅酒、黑酒（brandy）以及低濃度清酒（vodka）中。甲醇是最主要的同源物，乙醇脫氫酶（ADH）會以比乙醇更慢的速度代謝甲醇，從而形成甲醛和甲酸，後兩者均具有劇毒並可能導致宿醉。

表2 造成HA嚴重性的同源物

（常見於酒精飲料中新增的化學成分，以及在乙醇蒸餾或發酵過程中）

HA相關的分子化學及神經化學因素

1. 乙醇及其代謝物（乙醛）

酒精首先被ADH代謝為乙醛，隨後被乙醛脫氫酶（ALDH）代謝為乙酸。乙酸是乙醯輔酶A（CoA）的前體物質，隨後在krebs迴圈中被轉化為CO2和水。乙醛具有很強的毒性，但其很快被代謝（雖其在腦內清除率不明）。在東亞人群中約36%的患者在少量飲酒後出現潮紅反應，表現為面頸肩部變紅、噁心、心動過速和頭痛（同樣在HA中也有表現），這主要與該類人群缺乏線粒體ALDH基因導致乙醛聚集造成濃度升高有關；而在美國本土、澳大利亞、愛爾蘭和英國人群也有少量人群出現類似症狀，但並非高濃度乙醛聚集引起，而與作用於血管的胺類物質（包括組胺、兒茶酚胺）改變有關。

既往關於乙醛與HA相關性的研究結論不一。有研究認為血清和尿液乙醛濃度在急性乙醇攝入後改變很小，而血清乙酸濃度在乙醇攝入後至少6小時內便可出現升高（提示乙酸在腦內代謝增加），提示乙酸作為大腦能量的來源之一，另有研究發現血液中乙酸濃度與頭痛有關。

圖1 乙醇介導的內質網（ER）應激和器官損傷

（Ji C。 Mechanisms of alcohol-induced endoplasmic reticulum stress and organ injuries［J］。 Biochemistry research international， 2012。）

ADH：酒精脫氫酶；ALDH：乙醛脫氫酶；CYP2E1：細胞色素P450 2E1；ROS：反應性氧化應激；GSH：谷胱甘肽；BHMT：甜菜鹼-高半胱氨酸甲基轉移酶；MS：蛋氨酸合酶；Hcy，同型半胱氨酸；SAM：S-腺苷甲硫氨酸，SAH：S-腺苷同型半胱氨酸；TCA：三元羧酸；UPR：展開的蛋白質反應；GRP78：葡萄糖調節蛋白78；IRE1：肌醇需要酶；ATF6：啟用轉錄因子6；PERK：蛋白激酶ds RNA依賴樣ER激酶；CHOP：C / EBP同源蛋白；JNK，c-jun-N-末端激酶；NFB，核因子B；SREBP：固醇調節元件結合蛋白；Xbp-1：X盒結合蛋白1；GADD34：生長停滯和DNA損傷誘導蛋白。

2. 神經遞質及其受體

急性乙醇攝入可影響眾多神經遞質系統，包括GABA、穀氨酸、多巴胺、5-HT和內源性兒茶酚胺系統。初始酒精攝入引起的刺激性毒性作用與多巴胺和腦源性營養因子（BDNF）有關，後者促進TrkB受體及下游訊號通路啟用。抑制性GABA能神經遞質與興奮性穀氨酸神經遞質平衡也會改變，包括降低GABA和GABAR不敏感性，增加Glu和GluR抑制性。動物實驗發現伏隔核細胞外穀氨酸水平下降，而其它部位的穀氨酸和GABA水平升高，可能與戒斷反應有關。紋狀體穀氨酸釋放增加產生的毒性在慢性酒精攝入後戒酒的最初階段以及“爆飲”後起著重要的作用。

3. 炎症反應

乙醇可影響炎性反應過程，包括外周與中樞，兩者間存在複雜聯絡。乙醇對抗原的反應可抑制細胞因子表達，從而造成對細菌等外源性物質的反應減弱。外周單核細胞及中樞小膠質細胞中的Toll樣受體可被乙醇啟用（引起NFκB啟用），還可造成乙醇介導的腸源性營養不良（腸道內洩露的內毒素，造成神經膠質細胞和神經元細胞誘導炎症和氧化應激），從而引起多種症狀，其嚴重程度低於慢性酒精中毒和戒斷。

AH期間血液、單核細胞、唾液中的細胞因子升高，不同細胞因子的變化與不同症狀相關。在健康的非飲酒人群中，急性酒精攝入36小時後IL8升高，當酒精中毒，BAC到達0。12%時，IL-1Ra升高、MCP-1下降，在12小時BAC=0時，僅MCP-1升高。當攝入1。5g/kg的乙醇後13小時造成AH狀態後，植物凝集素刺激單核細胞造成IL-10， IL-12和IFN-γ 分泌增加，但II-1b，IL-4，IL-6和TNFα與飲酒前無明顯變化，且IFN-γ 與IL-12濃度與AH嚴重程度分值有關。此外，乙醇攝入9小時後，唾液中IL2， IL-4， IL5， IL-6， IL-10， IFNγ 和 TNFα 升高，而尿液中僅IL-4和IL-6升高。尿液中的細胞因子水平較唾液中更不明顯，BAC一般在宿醉後9小時才能被檢出。在宿醉期間酒精敏感和不敏感人群的細胞因子改變程度無差異，但透過免疫功能評分量表（immune function auestionnarire）比較發現，宿醉人群的免疫功能評分高於無宿醉者（前者免疫功能更差）。但目前細胞因子變化與個體免疫功能反應之間的相互關係並不明確。

神經膠質細胞在酒精介導的神經炎性反應中起重要作用。小膠質細胞是大腦先天性免疫系統中最初的介質，既往研究發現飲酒後小膠質細胞數量增多，但透過免疫抑制劑抑制或清除其及其相關介質後並不能清除細胞因子，提示小膠質細胞在宿醉急性期並不表達細胞因子。宿醉相關的中樞神經介質仍需進一步研究明確。

目前針對AH後炎性反應的直接證據為甲苯磺酸（NSAID）400mg，可減輕AH症狀及其評分，降低血漿PGE2和血烷栓B的水平。

4. 線粒體功能障礙

乙醇可損害線粒體DNA，尤其在肝臟中。但因腦細胞僅依靠線粒體進行有氧代謝功能，輕度的線粒體功能損害即可引起相關腦功能區（尤其是小腦、前額葉和海馬）自由基產生和氧化應激障礙，影響突觸重塑，從而引起相關症狀。

5.聽覺誘發反應

腦幹聽覺誘發潛伏期是對聽覺刺激的反應，反應聽神經、耳蝸核、上橄欖和腦幹下丘神經元的活動情況。研究發現AH者聽覺閾值下降。

6. MRS

高階影像技術如MRS、fMRI、腦電圖、腦磁圖、PET等檢查有助於檢測大腦結構和功能異常。fMRI研究發現，飲酒後BAC=0。08%時，丘腦腦血流量增加；眼眶額葉、顳葉背外側和海馬區飲酒後8小時才啟用。而心理運動警戒性任務可代償前額葉和顳葉的結構功能，有助於解釋兩者的進一步關係。

總結

AH是一個多因素事件，涉及多種生物化學、神經化學事件及遺傳相關因素。目前對於宿醉開始的確切時間的計算仍不能明確。經過多種實驗及動物研究已識別出與宿醉狀態相關的病理改變，包括炎性反應、神經遞質、受體改變、線粒體功能障礙及酒精代謝產物等。不同因素可能與AH特定症狀相關，需要進一步研究明確。

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