新皮層是大腦高階功能（包括感知和記憶）的關鍵底物。

將自下而上的感覺訊號與內部生成的自上而下的資訊相結合，以表徵先前獲得的刺激和個人當前目標的相關性，實現感知和記憶。

在大腦中存在一種稀疏且不為人所知的

長程抑制投射

。這種抑制系統是否可以透過潛在的不同訊號機制、連線性和資訊含量提供對新皮層的自上而下控制尚不清楚。

（圖片摘要）

近日，德國賴堡大學醫學院

Johannes J。 Letzkus

團隊在

Neuron

上發表研究，研究人員將重點放在一個主要的抑制性腦區——

下丘腦的未定帶（ZI，

zona incerta

），

先前研究表明ZI整合了一系列與喚醒、動機和注意力相

關的多感官訊號，說明這一區域可能非常適合向大腦皮層提供自上而下的輸入。而本研究

確定了ZI的 GABA能輸入是新皮質自上而下輸入的主要來源。

1、

去抑制性的大腦內皮層迴路

首先，研究人員發現ZI輸入到三個感覺皮層中

（聽覺皮層（ACx）、視覺皮層（VCx）和體感皮層（SSCx））

。且絕大多數標記神經元投射到ACx，這表明

該途徑可能優先促進聽覺行為

［Fig。1A，B］

。同時

腹側ZI的GABA能神經元強烈投射到ACx中

［Fig。1F-H］

。

進一步細分發現，ZI強烈投射到內皮層L1層中，這是一個已知的自上而下訊號中樞。這說明

ZI作為ACx L1中長程抑制輸入的主要來源。

Figure 1 內皮層間長程抑制優先靶向聽覺皮層第1層

2、整合資訊的傳遞

接下來，為了明確識別直接投射到ACx的ZI神經元的全腦輸入，在ACx中進行逆行跨突觸示蹤，透過輔助病毒達到使起始細胞僅定位在ZI，透過該方法發現了跨越神經軸的大量輸入源，包括中腦、紋狀體、丘腦、皮層和小腦

［Fig。2］

。這表明

ZI整合了不同的上游區域的綜合資訊併發送給ACx

。如高階聽覺丘腦

（HO-MG）

、中央杏仁核

（CEA）

和PAG，都與威脅學習有關，說明

ZI-ACx神經元可能在這種形式的記憶中起著中心作用。

Figure 2 未定帶區向聽覺皮層傳遞綜合資訊

3、

編碼聽覺刺激和初級強化

研究人員發現ZI-ACx的抑制性投射選擇性地介導長期聽覺威脅記憶的形成，但ZI對ACx的資訊是如何傳遞的？為了解決這一問題，使用固有成像識別腦區AuV對清醒的頭部固定的GAD2-IRES-Cre小鼠L1中表達軸突靶向鈣指示劑的ZI區突觸進行了慢性雙光子成像

［Fig。3］

。使用瞳孔擴張響應對CS學習之前

（習慣化）

、學習期間

（獲得）

和學習之後

（回憶）

的變化，而不是freezing行為。

結果發現，瞳孔反應對CS+在整個正規化中都有所增加

（而CS-則無）

，這導致了回憶過程中的行為CS的區別，相比之下，非聯想偽條件

（PC）（聽覺刺激在此稱為CS1和CS2）

導致瞳孔反應減少

［Fig。3D-H］

。驗證了

頭部固定模式對威脅記憶獲取和表達的縱向解剖。

Figure 3 頭部固定模式突觸對威脅記憶響應的縱向解剖

4、

內皮質訊號的可塑性

ZI突觸突起

（boutons）

在整個行為正規化中表現出CS反應模式的顯著可塑性。這些變化是雙向的，一些發作會產生強烈的正性響應

（PRs）（興奮性增強）

，而另一些發作則開始表現出負性響應

（NRs）（抑制性增強）

。

可塑性在記憶獲取過程中出現，並且在記憶提取中更強大

［Fig。4A-C］

。

為了確定觀察到的可塑性是與聯想記憶有關，使用非聯想PC的對照動物

（沒有形成威脅記憶）

，觀察到它們在習慣化和記憶提取期間可塑性更少，且改變方式與威脅訓練後發現的變化相反

［Fig。4I］

。因此，

內皮質訊號編碼聯想記憶。

Figure 4 內皮質訊號的學習相關可塑性

5、兩種不同的活動機制中

自上而下的記憶編碼

研究人員認為雙向可塑性可能是ZI投射的一個新標誌，使它們能夠透過兩個單獨的編碼基序傳遞自上而下的訊號。發現，在記憶獲取過程中PR和NR突觸突起之間顯著的二分法：雖然PRs突起在學習期間的主要效果是產生穩定反應，但NR突起顯示出從最初的正性到負性的快速轉換

［Fig。5E，F］

。

並且，

快速NR增強是將群體反應模式從習慣化過程中的中性感覺資訊編碼轉換為回憶提取過程中所習得的自上而下相關性刺激表徵的主要驅動因素

［Fig。5H，I］

。突出了NRs在ZI輸入對記憶急性編碼中起到中心作用。

Figure 5 兩種不同的活動機制自上而下的記憶編碼

結 論

本研究結果表明，

ZI傳入是一種新的抑制性的自上而下的經驗依賴性再分配途徑，可能對新皮質功能處理產生豐富的計算結果。

本工作已經開始明確新皮質中自上而下抑制性投射的重要性和獨特屬性，同時也突出了在未來的工作中發現額外的長程抑制系統對新皮質功能的重要性。

參考文獻

Schroeder， Anna et al。 “Inhibitory top-down projections from zona incerta mediate neocortical memory。”

Neuron

， S0896-6273（22）01083-2。 4 Jan。 2023， doi：10。1016/j。neuron。2022。12。010

釋出於：陝西

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