生存的進化壓力推動了耐藥性的出現，從而對現代醫學提出了重大挑戰。耐藥性降低了藥物的有效時間，並限制了患者的治療選擇，在腫瘤學和傳染病的領域中發生藥物耐藥的機率很高。耐藥性的出現威脅著數百萬人的生命，並造成了沉重的經濟負擔，這促使人們制定新的策略來避免耐藥性。越來越多的藥物被發現出現耐藥，耐藥產生的機制有很多（圖1），在分子水平上，抗性通常與遺傳變化有關，例如位點突變，缺失和基因擴增，降低耐藥性的機制包括降低有效藥物濃度或消除生存對靶標活性的依賴性等。從歷史上看，耐藥性最初是在治療HIV-1感染時發現的，在90年代末期，透過聯合治療直接作用抗病毒的多個靶點。藥物耐藥涉及到了許多領域，包括

結構生物學，藥物化學，酶學，計算化學，奈米技術，系統生物學

等等，都可以用來鑑定耐藥性機制和篩選候選化合物。

圖 1：耐藥機制 courses。lumenlearning

Schiffer和他的同事以及Sarafianos和他的同事對病毒的結構，病毒進化和病毒酶的構象動力學有深刻的見解。他們詳細介紹了

抗病耐藥的分子機制

以及

如何應對耐藥

的策略。這些策略包含很多方面，例如將抑制劑限制在底物包膜內，以及與目標蛋白的進化保守特徵（活性位點，主鏈原子，金屬配位殘基或變構位點）建立相互作用，這些抑制劑可以與這些蛋白進行結合以避免產生耐藥（圖2）。這樣的基於結構的策略原則上可推廣到所有疾病靶標，抗病毒，抗微生物或腫瘤學。

詳細文章參照：https：//pubs。acs。org/doi/abs/10。1021/acs。chemrev。0c00648

圖2：抗病耐藥的分子機制以及如何應對耐藥的策略 Chemical Reviews

Paul D。 Smith和他的同事強調了小分子癌症治療方法中耐藥性的挑戰，回顧了19種治療靶標，其中70多種藥物通常採用基於結構的策略進行最佳化。他們描述了為抵抗耐藥性所採取的方法，包括

效能

和

選擇性

的提高，

作用機理

的改變（共價鍵，PROTAC），血腦屏障通透性（BBBP）的提高以及變構口袋的靶向。最後，涵蓋了更廣泛的方法，例如單克隆抗體（mAb），雙特異性抗體，抗體藥物偶聯物（ADC）和組合療法（圖3）。

詳細文章參照：https：//pubs。acs。org/doi/10。1021/acs。chemrev。0c00383

圖3：耐藥機制與藥物發現 Chemical Reviews

Aaron Goldman及其同事透過新穎的

生物醫學工程技術來克服腫瘤學中的耐藥性

。這些範圍從數學模型到模擬抵抗發生的基本進化原理。利用微流控技術測試各種治療策略的生物工程抗藥性腫瘤模型，包括聯合治療，這些模型成為有效的診斷方法；以及涉及奈米技術以增強選擇性藥物輸送以避免耐藥性的療法（圖4）。

詳細文章參照：https：//pubs。acs。org/doi/10。1021/acs。chemrev。0c00356

圖4：醫學工程應對癌症耐藥性挑戰 Chemical Reviews

數十年來，使用β-內醯胺類抗生素（如青黴素和頭孢菌素）已成功地成功控制了金黃色葡萄球菌感染。在過去的幾十年中，金黃色葡萄球菌完善了對這些抗生素的耐藥機制，隨後又被新一代的β-內醯胺結構所抵消。Jed F。 Fisher透過更好地瞭解金黃色葡萄球菌如何保護β-內醯胺酶（青黴素結合蛋白）的酶靶點，探討了當前生物化學和微生物學努力在保護β-內醯胺抗生素的未來方面的廣泛性。青黴素結合蛋白是細胞壁生物合成所必需的酶催化劑，瞭解該細胞壁如何整合到細菌的保護性細胞包膜中可能會鑑定出能

保持β-內醯胺功效的新抗菌劑和新佐劑

（圖5）。

詳細文章參照：https：//pubs。acs。org/doi/10。1021/acs。chemrev。0c01010

圖5：探索β-內醯胺酶的靶點加速針對抗耐藥藥物的研究 Chemical Reviews

Gerard D。 Wright及其同事透過抗生素耐藥組或賦予耐藥性的所有遺傳成分的集合來觀察抗生素抗藥性。他們著眼於兩類抗生素，氨基糖苷類和四環素類，並描述了對每類抗生素產生耐藥性的機制。透過這種系統方法，可以瞭解

外排泵，修飾酶和目標修飾物如何改變抗生素的功效

。這些機制不僅允許細菌破壞治療手段，而且還是細菌相互競爭並相互保護的機制。他們提出了利用細菌合成機制的抗藥性指導的抗生素髮現模型（圖6）。

詳細文章參照：https：//pubs。acs。org/doi/10。1021/acs。chemrev。0c01214

圖6： 天然產物作為抗菌劑的發現指南 Chemical Reviews

總的來說，在抗藥性方面，我們需要了解在分子水平上發生了什麼，即

進化如何在藥物壓力下實現生存

。通過了解進化的約束條件，我們可以利用酶的這些要求來發揮其強大的抑制劑設計，真菌，細菌和植物用來避免彼此的毒力的策略，以及我們自身的宿主因子參與感染或感染的生長。在醫學上，次優的藥物可能是驅動耐藥的壓力源。但是，即使使用最好的藥物，我們也可能無法完全避免耐藥性。因此我們需要一種綜合的方法來儘可能地抑制耐藥。透過對化學和生物實體及其對我們自己的微生物組，病毒體和代謝組學的影響的綜合理解，我們可以幫助增強先天性和適應性免疫系統，以補充藥物以降低耐藥的可能性。

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