儘管系統性紅斑狼瘡（SLE）的治療取得了巨大進步，幾種生物製劑陸續上市獲批用於SLE治療，但目前僅有20%的患者達到臨床緩解，約80%患者仍處於中-重度疾病活動，因此，臨床上仍需更多新的治療選擇。

近年來，北京大學人民醫院風溼免疫科何菁教授作為主要研究者推動了以低劑量白介素（IL）-2療法為代表的“免疫平衡”理念應用於SLE的臨床治療，該研究專案（低劑量IL-2治療SLE）也被評選為“2020年度中國臨床醫學領域重要醫學進展”。那麼低劑量IL-2治療SLE究竟有何優勢，未來發展如何？圍繞以上問題，“風溼界”特別邀請何菁教授做了詳細解答。

SLE早期診斷和臨床治療中存在哪些挑戰？

SLE是一種具有高度異質性的疾病，其異質性不僅表現在臨床症狀多樣，還表現為發病機制的高度異質性。在SLE的整體發病過程中，B細胞、T細胞、中性粒細胞等不同免疫細胞參與其中，不同免疫細胞的啟用會產生不同的臨床反應，如Th17細胞的啟用可能與狼瘡性腎炎和血管炎有關，而pTfh細胞的啟用可能與抗雙鏈DNA抗體的產生有關。

何菁教授表示，部分患者可能抗體表達水平不高，但炎症因子表達水平卻很高，但是目前缺乏這種檢測手段；儘管質譜技術、抗體/抗原晶片技術可幫助我們查詢、篩選早期SLE特異的生物標誌物，但目前真正應用於臨床的生物標誌物還比較少。

雖然SLE發病機制複雜，藥物研發難度大，但隨著不斷的努力，當前已經有多種不同型別的新藥物可用於治療SLE，大幅改善了患者的生存率。不過，何菁教授坦言，在SLE的臨床治療過程中仍存在以下挑戰：

（1）如何做到精準治療。隨著大家對SLE發病機制研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物用於SLE的治療，但目前這些靶向藥物的臨床經驗還不足，很難判斷哪種患者更適合哪種藥物，因此，如何更好地做到精準治療仍然是臨床治療中的一大難題。

（2）藥物安全性問題。儘管有很多新的靶向藥物應用於臨床，但臨床醫生由於擔心藥物的不良反應，而不敢輕易使用，所以，對於新藥的不良反應還需長期的觀察和經驗積累。

（3）患者的認知度有待提高。我國大部分SLE患者不願意嘗試新的靶向藥物，仍採用糖皮質激素、免疫抑制劑等傳統治療藥物，僅有部分難治性以及臟器受累的患者願意嘗試新的靶向藥物。很多患者認為嘗試新藥，就是當“小白鼠”，但實際上這些新物已經過多輪臨床試驗，其療效和安全性可能更優於傳統治療藥物。

何菁教授表示，SLE的靶向治療、精準治療的道路還很長，需要醫患共同努力進一步提高認知度。

低劑量IL-2治療SLE具有哪些優勢？

IL-2是人體免疫調節中重要的細胞因子，具有雙重免疫調節活性：高劑量IL-2具有抗腫瘤及強化免疫作用；低劑量IL-2具有免疫抑制作用。研究發現，SLE患者體記憶體在免疫細胞水平的“此（Treg細胞）消彼（Teff細胞）長”，而低劑量IL-2可顯著改善Treg細胞的抑制性活性，重建SLE患者體內免疫平衡，且不影響Th1、Th2細胞的功能。

藥物的安全性和有效性是影響臨床醫生選用治療藥物的主要因素，研究表明，與安慰劑組相比，

低劑量IL-2組患者症狀顯著改善、應答率更高；

此外，

低劑量IL-2還可改善SLE患者狼瘡腎相關病變，有效降低激素用量。

何菁教授認為，低劑量IL-2為部分難治性SLE以及對免疫抑制劑和生物製劑應答不佳的SLE患者提供了新的選擇。

感染是自身免疫性疾病治療的主要障礙，此前何菁教授的一項回顧性研究發現，使用IL-2治療的重症患者的感染率僅為7%，而未使用IL-2的輕型患者的感染率卻高達25%，這表明IL-2可顯著降低感染風險。何菁教授強調，

低劑量IL-2無論單獨使用還是聯合其他藥物，都可降低患者發生感染的風險

，這也是其最大的一個優勢。

儘管IL-2治療SLE效果較好，但

IL-2維持治療SLE方面仍存在一些亟待解決的問題，如採用什麼劑量和頻率進行維持治療，如何減停

等。目前，國內SLE患者多采用一週一次或兩週一次維持治療，但很多患者希望使用間隔能更長一些。目前，我國還沒有長效性IL-2，但歐美國家已經開發出高選擇性和長效性IL-2，相信在不久的將來國內也會有長效性IL-2，進而惠及更多SLE患者。

何菁教授指出，我國低劑量IL-2治療SLE的有效率達60%以上，這與法國學者的研究結果相似，表明低劑量IL-2可有效治療SLE。

除SLE外，低劑量IL-2在系統性硬化症、乾燥綜合徵、銀屑病等自身免疫性疾病中也具有出色的表現

，儘管其對類風溼關節炎、強直性脊柱炎等炎症性疾病也有一定療效，但其療效可能弱於SLE，對此，臨床上仍需進一步探索。

對於抗核抗體陰性或疑似狼瘡的患者，臨床上應採取哪些措施？

抗核抗體陰性並不能排除SLE，同樣，抗核抗體陽性也不能確診SLE，因為狼瘡的診斷需要綜合患者的臨床表現、實驗室檢查等指標。何菁教授認為，臨床醫生應首先排除腫瘤或其他症狀相似的疾病才能確診SLE。對於抗核抗體陰性且無其他臨床症狀的患者，給予密切觀察，定期隨訪。

對於疑似SLE的患者，首先要對其進行分類，然後再進行個體化治療。

（1）輕型疑似患者

若患者僅抗核抗體或其他一項指標呈陽性，且無其他臨床症狀，半年複查一次，若期間出現發燒、皮疹、關節炎等症狀時及時就診即可。

（2）病情活動但仍無法確診的患者

對於此類疑似SLE的患者，應採取“治本”治療而不是“治標”治療。隨著對SLE發病機制研究的不斷深入，臨床醫生現在可以精準地瞭解到患者的哪些細胞群或免疫群發生了異常。若患者抗體水平正常且無明顯臨床症狀，T細胞正常但B細胞出現異常時，可以選用羥氯喹、艾拉莫德等藥物調整B細胞和T細胞之間的平衡。

對於部分出現乏力、關節炎的患者，我們可以觀察到其體內Th1細胞、Th17細胞以及腫瘤壞死因子（TNF）-α水平較高，此時我們可以選用抑制T細胞比較溫和的藥物，如環孢素、他克莫司等，而不是直接選用激素。

（3）高疾病活動度但仍無法確診的患者

對於此類患者，在排除其他感染和腫瘤性疾病的情況下，可依據SLE患者的治療方法進行治療，並觀察療效，及時調整治療方案。

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