導讀：

備受期待的新藥，為何引來科學界的巨大爭議？

據多家媒體援引美媒6月11日報道，哈佛醫學院知名教授Aaron Kesselheim宣佈從美國食品和藥物管理局（FDA）諮詢委員會辭職，以抗議該機構批准渤健（Biogen）的

阿爾茨海默症新藥Aduhelm

上市。

這已是第三位因反對該藥獲批而宣佈辭職的FDA諮詢委員會成員。

據央視新聞援引美媒報道，6月10日，美國神經病學家戴維·諾普曼（David Knopman）和華盛頓大學神經病學家喬爾·佩爾穆特（Joel Perlmutter）相繼辭去委員會的職務，並表示對FDA處理委員會意見的方式感到失望。

6月7日，FDA批准了渤健與衛材（Eisai）公司合作的Aduhelm（Aducanumab）

，這是自2003年以來，該機構首個批准的阿爾茨海默症新藥。但由於其兩個III期試驗中，僅有一個顯示出“陽性”結果，2020年11月，FDA曾拒絕批准該藥物，

當時諮詢委員會的11名成員幾乎一致投票否定，

理由是沒有確鑿證據證明該藥物有效。

但本週一，FDA還是決定“加速批准”該藥物，這也激起了科學界的巨大爭議（詳見21新健康此前報道《重磅！FDA近20年來首批阿爾茨海默症新藥，研發失敗率高達99。6%！》）。

根據加速批准條款，FDA已要求渤健開展一項新的隨機對照臨床試驗，以驗證該藥物的臨床療效。如果試驗未能證實臨床療效，FDA可能會啟動程式撤銷對該藥物的批准。

FDA一位發言人透過電子郵件迴應稱，“FDA考慮了諮詢委員會的意見，權衡了新藥申請提交的整體證據，也考慮到了阿爾茨海默病患者幾乎沒有其他治療選擇的糟糕現狀。基於此，FDA得出結論，加速批准Aduhelm是合適的。”

“起死回生”的試驗

備受爭議的新藥

說起阿爾茨海默症（AD），相信大家都不會陌生。這是老年期痴呆中最常見的型別，約佔50%-70%。

2020年《柳葉刀》的一份報告提到，全世界大約有5000萬人患有痴呆症。按此計算，全球大約有2500—3500萬的存量阿爾茨海默症患者。在中國，目前約有1000萬AD患者，隨著社會老齡化的加劇，新增患者也呈上升趨勢。預計到2050年，我國AD患者將超過4000萬。

面對規模龐大的患者群體，各大藥企自然都願意投入重金研發，包括禮來、輝瑞等巨頭都對這一領域“虎視眈眈”。美國藥物生產與研發協會於2018年釋出的報告顯示，2000年到2017年，藥廠針對阿爾茲海默症投入的研發費用，累計已超過6000億美元。

然而，阿爾茨海默症也是各大藥企的研發“墳場”，多數在研藥物都在後期臨床試驗中“折戟”。《科學美國人》曾刊文提到，

阿爾茨海默症的藥物研發是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌症的藥物研發失敗率為81%。

90年代以來，FDA僅批准了5款阿爾茲海默症藥物上市，其中2000年後批准的只有3款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩症狀發生，療效有限。

對各大藥廠來說，攻克阿爾茨海默症的路上失敗才是常態。失利原因也不難理解，時至今日，醫學界對阿爾茨海默症的具體發病原因和機制仍不能給出明確答案。包括渤健本次獲批上市的新藥Aduhelm，同樣是盲人摸象，其臨床試驗也一度失敗。

目前研究發現，AD患者以β-澱粉樣蛋白（Aβ）肽的神經毒性聚集為重要標誌，澱粉樣斑塊和神經原纖維（tau）纏結，導致神經元及其聯絡的喪失，從而影響一個人的記憶和思考能力。

Aduhelm是一種具有高親和力、靶向-Aβ構象表位的全人IgG1單克隆抗體，能夠靶向AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積，啟用免疫系統，將大腦中的沉積蛋白清除。這是第一個也是唯一一個針對阿爾茨海默病潛在病理生理學的治療方法，以大腦中澱粉樣蛋白斑塊作為藥物靶向的標誌物。

然而，

Aduhelm的上市之路可謂一波三折，其兩項關鍵性臨床試驗曾遭質疑，β-澱粉樣蛋白抗體機制也飽受爭議。

2019年3月，一家獨立資料檢測委員會在全面評估實驗資料後認為，這款藥物對阿爾茨海默症引起的認知功能損傷沒有改善作用，很可能無法達到主要療效終點。渤健因此宣佈終止其代號為ENGAGE（301）和EMERGE（302）的兩項全球III期臨床試驗。

儘管渤健在宣佈終止試驗後，又對更多患者的資料集進行了分析，並宣稱：在302臨床試驗中，接受高劑量Aduhelm（10 mg/kg）治療的AD患者認知能力顯著改善。但這依然無法消除人們的疑慮。

在評估Aduhelm有效性的臨床研究中，伴隨著用藥劑量的增加和作用時間的延長，一組試驗組確實出現了β蛋白斑塊的減少情況，但

另一組β蛋白斑塊並沒有減少。

這也是引起該藥爭議的原因。甚至有醫生說即使批准上市，也不會給患者使用。

其次，靶向Aβ是否有效，也飽受爭議。

由於阿爾茨海默症的發病原因和機制至今尚未明確，藥物研發都是基於各種假說理論，包括大腦β-澱粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經纖維纏結、神經炎症、顱腦外傷等。渤健的Aduhelm就是基於β-澱粉樣蛋白假說而開發研製的一種單克隆抗體藥物。

那麼，解決了β-澱粉樣蛋白的沉積，是否就能治癒阿爾茨海默症呢？

基於患者腦部β-澱粉樣蛋白沉積的現象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默症的特效藥物。然而，

這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或消除大腦中β-澱粉樣蛋白的沉積，但對患者認知能力的衰退卻沒有幫助。

這些發現讓β-澱粉樣蛋白假說備受質疑。

Aduhelm經臨床研究，顯示可以選擇性結合β-澱粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-澱粉樣蛋白堆積。但清除β-澱粉樣蛋白能否帶來更佳的臨床結果，還有待進一步的考證。

FDA的“妥協”：

“開創了一個危險的先例”

Aduhelm能夠獲批上市，FDA作了很大的“妥協”。

在批准之前，2020年11月，FDA首先徵詢了諮詢委員會的意見。在該會議上，

Aduhelm被委員會全盤否定。

委員會一共討論了4個問題，第一個問題是，在不考慮301臨床試驗的情況下，302臨床是否能夠證明Aduhelm可以治療阿爾茲海默症？

在兩個試驗完全相同，結果卻截然相反的情況下，11名委員公正地投出了神聖的一票：1票同意、8票反對、2票棄權……

第二個問題則是針對此前開展的一項名為PRIME的試驗。該試驗結果顯示，相對於安慰劑組，入組患者都能觀察到澱粉樣蛋白斑塊在統計學上的顯著減少。委員會因此提問：PRIME能否證明Aduhelm的有效性？

由於PRIME只是早期試驗，而基於這一藥物開展的兩項三期臨床試驗，委員會都不認可，更不用說PRIME了。投票結果依然無情：0票同意、7票反對、4票棄權。

在第三個問題上，委員會對於Aduhelm的看法似乎略有不同。該問題是，“渤健是否提供了強有力的證據證明，Aduhelm對阿爾茲海默症在病理學和生理學方案具有藥效作用？”

在這輪投票中，有5名委員投出了同意票，但還有6名委員投出了棄權票。顯然，基於不夠充分的資料，對Aduhelm的有效性判斷，更多委員還是保持謹慎態度。

最後的問題是：基於301、302以及PRIME三項試驗的結果，能否將302臨床結果作為Aduhelm有效的依據？

前面幾個問題已基本表達了委員會對於Aduhelm的態度：極度不認可。因此，第四個問題的投票結果高度統一：0票同意、10票反對、1票棄權。

諮詢委員會的結論雖然不具備法律效力，但FDA歷來基本不會違背外部專家組的投票結果，這一次卻是意外。經深思熟慮後，FDA認為，

相對於現有的治療方法，Aduhelm具有顯著的治療優勢，因此批准了其有條件上市。

唯一的附加條件是，上市之後Aduhelm還需要進行一項三期臨床試驗，以證明自己的實力。

對於FDA的決定，6月8日，頂級學術期刊《自然》刊文指出，

這對於一直在尋找能治療這種“不治之症”療法的患者來說，深受鼓舞；然而，對許多研究人員來說，既是驚喜，也是失望。

有研究人員警告說，

FDA這回是基於另一種衡量藥物有效性的方法，它開創了一個危險的先例。

賓夕法尼亞州費城記憶中心聯合主任、老年醫學家Jason Karlawish說：“儘管過去幾十年，澱粉樣蛋白假說佔據了阿爾茨海默症研究領域的主導地位，但將斑塊水平的降低與認知能力改善聯絡在一起的證據依然非常薄弱。”

他說：“對藥物研發的絕望應該推動對科學的資助，而不是推動我們解釋科學的方式。”

阿爾茨海默氏症協會首席科學官Maria Carrillo在一份宣告中說：“歷史已經告訴我們，新類別中第一種藥物的獲批會激發該領域的活力，以增加對新療法的投資並鼓勵更大的創新。我們對此充滿希望，無論是對於這種藥物，還是為了更好地治療阿爾茨海默症，這都是一個很好的開端。”

但其他科學家擔心Aduhelm的獲批會產生相反效果，反而阻礙研究工作。Karlawish懷疑，阿爾茨海默症患者可能會退出正在進行的臨床試驗以使用Aduhelm。其他研究人員則擔心藥物研發人員可能會放棄其目標。

一些科學家表示，如果證明降低澱粉樣蛋白的活性足以贏得監管部門的批准，它可能會阻止研究人員專注於對患者所需的巨大認知改善。

德克薩斯大學聖安東尼奧分校的神經生物學家、澱粉樣蛋白假說的懷疑論者George Perry說：

“這將使研究界倒退10到20年。”

值得注意的是，資料還顯示，

Aduhelm也有不可忽視的副作用。

在兩項III期試驗中，

大約40%的治療患者出現了腦腫脹。

這些患者中的大多數沒有出現任何腫脹相關症狀，但他們需要定期進行腦部掃描以避免危險的併發症。這對患者、神經科醫生和醫療系統來說是一個負擔。

瑞銀上調渤健評級至“買入”

儘管在科學界爭議巨大，作為2003年來第一個上市的阿爾茲海默症藥物，市場還是對Aduhelm十分看好。基於5。6萬美元的年用藥費用，

有專家預測Aduhelm銷售峰值將超百億美元，下一代藥王指日可待。

受Aduhelm上市獲批的刺激，渤健股價一夜大漲38。34%，市值增加165億美元；開發同類藥物的禮來，股價也大漲10。15%。

瑞銀分析師Colin Bristow釋出的最新研報中，

將渤健（BIIB.US）的評級從“中性”上調為“買入”，目標價由311美元升至463美元。

瑞銀預計其新獲批的阿爾茨海默症藥物Aduhelm，在美國的最高銷售額將達130億美元。

Bristow表示，根據他從醫生處瞭解到的情況，患者對Aduhelm的需求已經非常強勁。Aduhelm週一獲得FDA批准上市，預計將在未來兩週內開始發貨。

Bristow指出，由於Aduhelm的療效令人懷疑，而且每年治療費用高達5。6萬美元，因此該藥物可能會受到醫生和病人的抵制。

分析師還認為，到2024年，禮來（LLY。US）的阿爾茨海默病治療藥物donanemab和羅氏（Roche）的gantenerumab，將成為渤健Aduhelm的潛在競爭對手。

事實上，

渤健近期也因Aduhelm定價過高遭到一些華爾街分析師和美國政府官員的批評，

他們質疑該公司如何證明這個價格是合理的，尤其是醫療專家仍在爭論是否有足夠證據證明該藥物確實有效，以及該行業面臨著藥品價格問題的批評之際。

渤健堅持認為這個價格是“負責任的”，並指出，阿爾茨海默症每年給美國帶來數十億美元的損失。公司還承諾在未來四年內不提高該藥物的價格。

21新健康綜合自丨

央視新聞、華輿、21世紀經濟報道（作者：唐唯珂、盧杉）、介面新聞、澎湃新聞、中國生物技術網、生物谷、氨基財經、智通財經

編輯丨

李欣夷

圖片來源丨

圖蟲創意

TAG: Aduhelm阿爾茨海默FDA藥物蛋白