誘導多能幹細胞 （iPSC） 是成體細胞經過重程式設計進入多能狀態的一種細胞，它可以分化出多種細胞和組織型別。近年來，以細胞醫療為代表的再生療法，

iPSC在組織器官損傷，神經退行性疾病以及多種難治性疾病的治療中發揮了重要作用。

01

iPSC治療神經遺傳性疾病

ipscs可以透過暴露於生長因子和細胞培養條件下，誘導分化成神經元和膠質細胞，以及其他最終分化的細胞型別。因此研究人類中樞神經系統神經元譜系成為可能。

1。1 遺傳性神經發育障礙

遺傳性神經發育障礙包括一系列以發育過程中神經元功能障礙為特徵的疾病。科學家們已經從神經發育性疾病的患者中培育出疾病特異性的ipscs，包括Rett綜合徵、脆性X染色體綜合徵、唐氏綜合徵、安傑爾曼綜合徵、普瑞德-威利綜合徵和蒂莫西綜合徵（表1）。基於ipsc的神經發育障礙模型概括了遺傳背景下與特定疾病相關的神經發育的早期步驟，

並能有助於識別潛在的細胞和分子機制，建立新的治療方法。

表1 遺傳神經發育障礙的ipsc建模

1。2遺傳性神經退行性疾病

遺傳性神經退行性疾病包括各種涉及神經元結構和功能的慢性和進行性喪失的疾病。迄今為止，

科學家們已經從許多神經退行性疾病的患者中培育出ipscs，

包括脊髓肌肉萎縮、家族性自主神經功能異常、肌萎縮性側索硬化症、亨廷頓病、弗裡德里奇共濟失調、馬查多-約瑟夫病、x-連鎖腎上腺腦白質營養不良、阿爾茨海默病和帕金森病（表2）。

表2 遺傳性神經退行性疾病的ipscs建模

02

iPSC治療心臟類疾病

成人心臟無法修復缺血性損傷導致的心肌受損。近年來，ipsc和ipsc來源的心肌細胞使補充心臟的功能細胞成為了可能。ipsc來源細胞的治療效果已進行了許多臨床前研究，然而，ipsc來源的細胞治療的潛在機制仍不是很清楚。一個可能的機制是移植細胞的旁分泌作用。

ipsc來源的心肌細胞分泌的外泌體等微囊泡透過轉移內源性分子、調節細胞凋亡、炎症、纖維化和血管生成來挽救損傷的鄰近細胞，從而發揮保護作用

（圖3）。

圖3 外泌體介導的心臟細胞間通訊

2020年9月，日本衛生部批准了慶應義塾大學（Keio University）的一項臨床研究專案，該專案將利用iPS細胞製備的心肌細胞移植到心臟病患者體內。由福田恵一（Keiichi Fukuda）教授領導的團隊對3名年齡在20至74歲之間的擴張型心肌病患者進行移植手術。

2020年1月，大阪大學進行了由iPS細胞製成的心肌細胞移植。心肌細胞被製成薄片，貼上在病人心臟的表面，這樣它們釋放的物質可以幫助心肌再生。然而，細胞本身消失得很快。與此同時，慶應大學在猴子身上進行的一項實驗中證實

，移植後的細胞在體內定植，心臟功能得到改善。

2020年5月，Nature雜誌報道，兩位終末期心衰患者在中國接受了世界首例基於“重程式設計”幹細胞的心衰治療，並在一年後康復出院。據悉，患者於2019年5月在南京鼓樓醫院注射了從iPS細胞分化得到的心肌細胞，手術由該院心胸外科主任王東進教授完成。這是已知的全球首個用於治療受損心臟的iPS技術的臨床應用。

03

iPSC治療血液類疾病

最初的血液疾病建模主要集中在兩種主要疾病中，鐮狀細胞性貧血和白血病。表4總結了更多關於血液疾病ipsc疾病建模的報告。在造血系統疾病的誘導多能幹細胞疾病建模的初步試驗中，科學家們使用了血液幹細胞，如骨髓（BM）、臍帶血（CB）、骨髓來源的間充質幹細胞來生成誘導多能幹細胞。

相對於完全成熟的細胞，高度增殖的體細胞血幹細胞是重新程式設計的更好來源。

表4 非體細胞人多能幹細胞在造血系統研究中的應用

Ye及其同事報道了一種來自骨髓增生性腫瘤（MPN）患者的含有誘導多能幹細胞的JAK2α-V617F突變。他們使用CB和BM（CD34+）細胞產生ipscs，隨後分化為血液祖細胞（CD34+CD45+）。Raya等還提供了來自範可尼貧血、血液疾病患者的ipsc疾病模型。

青少年骨髓單核細胞白血病（JMML）ipsc疾病建模顯示了更先進的血液疾病建模的特徵。

研究人員使用獨立的含有PTPN11（E76K）錯義突變的男性JMML患者血液樣本，研究人員生成了誘導多能幹細胞。利用誘導多能幹細胞的造血譜系來測試概念藥物篩選。從JMML患者來源的ipsc中，研究人員發現，啟用的MEK和JAK1/2通路可能是未來治療的一個靶點。

Hirata團隊構建了先天性巨核細胞血小板減少症(CAMT)患者來源的ipsc，從而進行CAMT疾病建模。

Hirata團隊發現，與正常ipsc相比，患者ipsc來源的造血分化最終佔血小板數量的不到1%。逆轉錄病毒在缺陷的ipsc中引入正常的MPL基因（血小板生成素受體）導致了另一個關於血小板生物學的發現。與正常ipsc組相比，CAMT誘導多能幹細胞來源的血液祖細胞中Fli1基因活性顯著增加，這給科學家們尋找治療CAMT可能的下游途徑指明瞭方向。

04

iPSC治療糖尿病

Yasushi Kondo團隊以參與胰腺發育的關鍵轉錄因子的表達為指標，在體外模擬和複製胰腺的正常發育階段，

從而誘導hESCs/ipscs分化為胰腺譜系細胞。

如圖5所示，受精卵透過多個發育階段，如最終內胚層、原始腸管、後前腸、胰腺內胚層和內分泌前體，分化為表達胰島素的β-細胞。

圖5 透過模擬體內發育，從人類胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞（hESCs/ipscs）中產生胰腺內分泌譜

05

iPSC治療癌症

2020年10月22日，日本研究人員日前實施了一臺移植免疫細胞治療癌症的手術，用於移植的免疫細胞由ipsc培養而來。這是日本首次嘗試利用ipsc治療癌症。

千葉大學和理化學研究所的一個研究小組對一名頭頸部惡性腫瘤患者實施了自然殺傷T細胞（NKT細胞）移植手術。手術採用注射形式，向患者癌組織附近血管一次注射約5000萬個NKT細胞。首次注射後患者情況良好，患者還將接受兩次注射。NKT細胞是一種可對癌細胞發動高效攻擊的免疫細胞，但人體內僅有少量這種細胞。

研究人員從健康人的血液中採集NKT細胞並培育出ipsc，再使ipsc分化增殖出大量NKT細胞後注入患者體內。

ipsc是透過對成熟體細胞“重新程式設計”培育出的幹細胞，擁有與胚胎幹細胞相似的分化潛力。

研究小組計劃2022年3月前對4至18名接受標準治療後病情復發的頭頸部惡性腫瘤患者進行同樣的免疫細胞移植手術，以確認這種療法的安全性和有效性。

06

iPSC構建肝癌模型

日本岡山大學研究生院的研究團隊，利用分泌多種炎症性物質的人肝癌細胞株培養上清液，培養了小鼠的ipsc，並將ipsc誘導為癌症幹細胞，然後將癌症幹細胞移植到裸鼠的肝臟中，成功製作了肝癌模型。

本次研究無需實施基因突變和插入缺失等操作，即完成了認為形成特定腫瘤，這是世界首次成功製作出肝癌模型

（圖6）。

圖6 在分泌炎症性物質的癌細胞影響下，ipsc轉化為肝癌幹細胞

07

iPSC在中風領域應用

有研究表面ipsc可以恢復中風大鼠的運動感覺能力，報道透過重新程式設計人類面板細胞成為神經細胞，再移植到大鼠的大腦裡，

這種方法能夠恢復運動能力和觸覺。

圖7 移植六個月後的共聚焦顯像

軸突髓鞘形成發生在不同階段，髓鞘部分來源於人來源的少突膠質細胞。（A-C）對側體感皮層的移植物衍生軸突。（A）初始和（B）髓鞘形成的中間階段。（C）軸突，髓鞘緻密。M：線粒體。（D）透過MBP（紅色）和人類線粒體標記物（綠色）的共定位證明，移植物附近由人類髓鞘包裹的軸突的共聚焦影象。（E）表達人類細胞質標記STEM121（綠色）並與MBP（紅色）共定位的移植物衍生纖維的共焦影象（圖7）。

08

iPSC改造視網膜感光細胞

由CIRC Therapeutics公司視網膜創新中心眼科專家Sai Chavala博士領銜的科研團隊，開發出一種技術，把面板細胞直接改造成視網膜的感光細胞——感受光的神經細胞。

將這種改造後的細胞移植到小鼠眼睛中，失明小鼠得以重見光明

（圖8）。

圖8 移植3個月後，依然存活的CiPCs（綠色）整合進小鼠的視網膜

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