醫藥行業專題研究：銀屑病治療中創新藥的競爭格局分析

由未來智庫發表于美食2023-01-22

（報告出品方/作者：東吳證券，朱國廣）

1、中國及全球銀屑病流行病學統計

銀屑病患病率地區差異顯著，總體呈上升趨勢

全球銀屑病流行病學

全球各地銀屑病患病率存在差異，在高緯度地區以及白色人種中患病率較高，東亞地區患病率較低。銀屑病患病率東亞（0。14％）、大洋洲（1。99％）、西歐（1。92%）、中歐（1。83%）、北美（1。50%）和拉丁美洲南部高收入人群（1。10%）。亞洲國家如新加坡、日本的患病率分別為0。60%和0。54%；北美國家如美國和加拿大，患病率為1。12%和1。34%；歐洲國家中，英國、法國、德國、挪威的全國患病率分別為1。52%、1。53%、1。74%和1。86%。

全球銀屑病患病率呈現上升趨勢。美國明尼蘇達州的成人銀屑病患病率從1970~1974年的50。8/10萬上升至1995~1999年的 100。5/10萬，英國的銀屑病患病率也由1999年的0。73%上升至2009年的2。6%。銀屑病患病率上升的原因可能是發病危險因素（如肥胖、壓力、心理狀況）的增加，也可能是診斷方法的改進和資訊化水平提升帶來的資料收集準確度的提高。

銀屑病可出現在任何年齡。研究顯示全球銀屑病的平均發病年齡為33歲並且75%的病例為46 歲以下，其他研究則提出銀屑病的發病時間呈雙峰分佈，第一個峰在16-22歲，第二個峰在57-60歲。義大利流行病學資料顯示，年齡≥25歲的人群隨著年齡的增長，其患病率由25~ 29歲的1。6％增長到40~44歲的3。1％，60~64歲時達到高峰為3。5％，然後逐漸下降，直到>74歲時，其患病率下降至1。7％。

銀屑病成人患病率高於兒童。兒童銀屑病患病率東亞（0。02%）、大洋洲（0。22%）和西歐（0。21%）等。具體而言，德國年齡＜18歲的兒童銀屑病患病率為0。45%，義大利0~14歲兒童的銀屑病患病率為0。2%，瑞典12~17歲兒童的銀屑病患病率為 0。30%，埃及6~12歲兒童的銀屑病患病率為0。06%。

遺傳是銀屑病首要高危因素，發病機制尚未完全闡明

遺傳因素是銀屑病發病的首要高危因素。大約40%的銀屑病或銀屑病性關節炎患者有家族病史。2008 年，我國 6 個省市的調查結果顯示，銀屑病患者中有家族史者佔 28。43%，遠高於普通人群（2。23%）。 2009 年至 2010 年，針對我國漢族銀屑病患者的調查顯示，最常見的銀屑病復發或惡化原因是季節變化（60。2%），其他原因還有心理壓力（34。5%）、感染（27。4%）、飲食因素（23。7%）、飲酒（18。4%）、日光暴露（11。6％）、藥物治療（5。3%）和吸菸（5。2%）。

遺傳因素引發銀屑病的確切機制仍不清楚。在銀屑病面板樣本中，Th1細胞分化上調，導致Th1/Th2平衡受損。Th1傳遞的細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、TGF和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子上調，而Th2傳遞的細胞因子IL-4、IL-5和IL-10下調。

傳統療法僅為對症治療，靶向治療（生物製劑）已經興起

屑病的發病機制複雜且尚未完全闡明，以免疫抑制劑、非特異性抗炎藥物為主的傳統治療方案僅為對症治療，靶向治療藥物為銀屑病的治療提供了新思路和新方法。

依據《銀屑病診療指南》，治療銀屑病應根據患者疾病嚴重程度，輕度以外用製劑（包括外用皮質類固醇、維生素 D 類似物、鈣調磷酸酶抑制劑）為主，中重度使用系統療法（包括阿維A、環孢素等）；傳統藥物治療療效不佳的患者可適當選用生物製劑治療。

銀屑病主要的分子靶向藥物包括TNF-α 抑制劑、細胞訊號轉導小分子抑制劑、IL 及其受體抑制劑、T 細胞靶向治療藥物等。一些新的作用靶點的藥物已進入臨床試驗階段，如 JAK 抑制劑、TYK2 抑制劑、磷酸二酯酶 4 抑制劑、程式性細胞死亡受體 1 激動劑抗體、腺苷 A3 受體抑制劑、神經激肽-1 受體拮抗劑、維甲酸相關孤兒受體 γt 抑制劑、粒細胞巨噬菌群刺激因子拮抗劑。

2、中國及美國銀屑病標準療法

借鑑歐美治療方案：生物製劑地位提升，治療時機前移

過去，生物製劑常被推薦為甲氨蝶呤、環孢素或光療等治療銀屑病失敗後的二線方案，但近年隨著生物製劑療效與安全性的循證醫學證據逐步累積，在中國已將生物制劑推入一線治療方案。小分子藥物託法替尼的5mg、10mg的PASI 75（50-60%）不如大多數生物製劑（可達80%）且副反應嚴重。

最新的2021年義大利專家共識對中、重度斑塊型銀屑病提出了達標治療的新藍圖，臨床緩解目標應達到銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI） 90或PASI ≤ 3，若治療3~4個月未達標需轉換治療方案；患者的健康相關生活質量是治療的重要目標，應達到銀屑病生活質量評分表（DLQI ）評分≤ 3，若治療3~4個月未達標需轉換治療方案；需早期控制全身炎症以預防合併症損害，並提出需重點關注治療的安全性問題。

與之相應，我國的指南和共識也不斷更新，《中國銀屑病生物治療專家共識（2019）》《生物反饋療法調治銀屑病專家共識（2019）》《中國關節病型銀屑病診療共識（2020）》及《中國兒童銀屑病生物治療專家共識（2021）》相繼問世，使得銀屑病的診療逐漸有據可依。

3、生物製劑已成為銀屑病一線治療選擇

TNF-α靶點通路與銀屑病

TNF的結構和訊號通路

腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種對各種細胞型別具有多效性的細胞因子。它已被確定為炎症反應的主要調節因子，並參與部分炎症和自身免疫性疾病。在結構上， TNF-α是一種由157個氨基酸組成的同源三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細胞、T 淋巴細胞和自然殺傷細胞產生。在功能上TNF可以觸發一系列各種炎症分子，包括其他細胞因子和趨化因子。 TNFR2是TNF-α的關鍵訊號受體，通常在免疫細胞中表達，並促進有限的生物應答，傳遞分子訊號，用於炎症和細胞死亡等生物學功能。

TNF-α與銀屑病

參與斑塊狀銀屑病發病機制的炎症通路與其他疾病相似，應激角質形成細胞過度分泌TNF-α啟用DC。來自活化DC的IL-12可將初始T細胞分化為Th1細胞，Th1 細胞分泌TNF-α。這種異常的免疫反應使TNF-α不斷啟用DC。TNF-α最終導致角質形成細胞過度增殖和表皮改變，如棘層肥厚、角化不全等。

IL-12/IL-23/IL-17訊號通路與銀屑病

IL-12/23是由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌的促炎因子，處於銀屑病發病機制上游，激IL-12刺激原始T細胞分化為Th1細胞，IL-23促進Th17細胞的存活和擴增。Th1， Th17細胞分泌IL-17等至炎因子刺激角質形成細胞的增生，導致銀屑斑塊的形成。

IL-12與銀屑病

IL-12細胞因子由IL-12 和IL-12 亞基組成，其異源二聚體訊號IL-12受體由IL-12 Rp1和IL-12 Rp2組成。IL-12受體可以刺激JAK2和TYK2的啟用，引起訊號轉導和轉錄啟用子（STAT）家族成員 STAT4的磷酸化，進而促進初始T細胞向Th1細胞分化、增殖和成熟，誘導IFN-γ和IL-2的分泌，同時IL-12也可透過自然殺傷細胞誘導產生IFN-γ，從而抑制Th2細胞活性，啟用炎症細胞，引發炎症反應。在銀屑病患者中，由於IL-12的分泌增加引起Th1/Th2的平衡紊亂，使Th1處於優勢，Th1 有較強的炎症效應，繼而引起銀屑病的炎症反應。

IL-23/IL-17軸與銀屑病

IL-23是由p40和p19亞單位組成的異二聚體，其中p40亞單位與IL-12共同擁有。IL-23R 由IL-12RB1和IL-23R構成，IL-12RB1與JAK家族成員的Tyk2結合，IL-23R與Jak2結合。 IL-17是具有細胞因子性質的分泌蛋白。該家族包括6個成員的配體（IL-17A~IL-17F）和5個受體（IL-17RA~IL-17RD和SEF）。其中IL-17A和IL-17F的同源性最高，主要由Th17細胞分泌。樹突細胞及其他抗原提呈細胞（APC）產生IL-23，誘導CD4+輔助性T淋巴細胞—— Th17細胞分化增殖，分化成熟的Th17細胞可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種Th17類細胞因子，刺激角質形成細胞過度增殖或關節滑膜細胞的炎症反應。因此Th17細胞及IL23/IL-17軸在銀屑病發病機制中可能處於關鍵環節，併成為新的治療靶點。

Guselkumab在中度至重度斑塊型銀屑病中的長期療效方面優於Secukinumab

Guselkumab是強生開發的全球首個被批准用於銀屑病治療的抗人白細胞介素-23（IL-23）的單克隆抗體，透過阻斷 IL-23與細胞表面IL-23受體結合，破壞IL-23介導的訊號傳導、啟用和細胞因子的級聯反應，抑制IL-23生物活性，對斑塊狀銀屑病發揮療效。2017年7月獲美國FDA批准上市，目前，已獲FDA批准治療斑塊狀銀屑病和銀屑病關節炎。在中國，古塞庫單抗於2019年12月首次獲批，用於治療中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。 NCT03090100試驗是評估Guselkumab與Secukinumab在中度至重度斑塊型銀屑病患者中療效的III期頭對頭臨床試驗，結果表明Guselkumab在48周時PASI90改善情況優於Secukinumab。

Picankibart在長給藥間隔下可顯著改善中重度斑塊型銀屑病患者的皮損和生活質量

Picankibart（IBI112）是信達生物自主研發的重組抗白介素23p19亞基抗體注射液，是具有自主智慧財產權的一種單克隆抗體，特異性結合IL-23p19亞基。透過阻止IL-23與細胞表面受體結合，阻斷IL-23受體介導訊號通路發揮抗炎作用；目前IBI112在中重度斑塊型銀屑病的II期研究正在進行中，銀屑病II期臨床研究已達到主要臨床研究終點。 NCT05003531試驗是評估Picankibart在不同劑量方案中治療中度至重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性，結果表明 picankibart 50～200mg每12周或8周給藥均可顯著改善中重度斑塊型銀屑病受試者的皮損和受試者的生活質量，展現了長給藥間隔下的顯著療效。

Ixekizumab在中度至重度斑塊型銀屑病中的起效速度與療效優於Guselkumab

Ixekizumab是由禮來開發的一種靶向白細胞介素17A（IL-17A）的抑制劑，透過抑制IL-17受體介導的訊號通路，抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放，從而緩解炎症性疾病。Ixekizumab最早於2016年3月獲美國FDA批准上市，目前，已獲FDA批准治療多種型別銀屑病、強直性脊柱炎等等。在中國，依奇珠單抗於2019年9月首次獲批，用於治療中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。 NCT03573323試驗是評估Ixekizumab與Guselkumab在中度至重度斑塊型銀屑病患者中療效的III期頭對頭臨床試驗，結果表明Ixekizumab在藥物起效速度與療效方面優於Guselkumab單抗。

Secukinumab在中重度斑塊型銀屑病患者中的面板改善方面優於Ustekinumab

Secukinumab是諾華研發的一種全人源抗IL-17A單克隆抗體，也是第一個獲批的選擇性靶向和抑制IL-17A生物學功能的生物製劑，透過特異性結合並中和多種來源的IL-17A抑制其促炎作用、緩解症狀，從而為自免疾病患者帶來快速、安全且持久的突破性治療方案。2015年1月獲美國FDA批准上市，目前，已獲FDA批准治療多種型別銀屑病、強直性脊柱炎等等。在中國，司庫奇尤單抗於2019年4月首次獲批，用於治療中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。 NCT02826603試驗是評估Secukinumab與Ustekinumab在中度至重度斑塊型銀屑病患者中療效的III期頭對頭臨床試驗，結果表明Secukinumab在52周時斑塊清除和患者生活質量改善情況優於Ustekinumab。

4、小分子靶向藥物有望滿足銀屑病領域未被滿足的需求

銀屑病領域：小分子藥物將成為生物製劑後的下一代療法

系統治療和生物製劑尚無法滿足所有需求：兩項大型調查研究表明，57%接受傳統藥物治療的患者和45%接受生物製劑治療的患者都存在停藥問題，原因主要在於藥物安全性、耐受性、有效性不足，及治療過程中的監測負擔和藥物注射等問題；研究中也指出，43%的銀屑病患者飽受瘙癢症狀的困擾，且目前的治療方案並無法滿足其治療需求。因此，廣大銀屑病患者亟需有效、安全、便捷且能有效改善瘙癢症狀的新型治療方法。

輕中度患者以及區域性面板受累的患者急需有效、安全、便捷的療法，以改善生活質量，生物製劑尚無法滿足此類群體的治療需求。

小分子抑制劑主要透過阻斷細胞內訊號轉導通路而發揮作用，不良反應較少，其穩定的效能和方便的給藥途徑（口服或外用），使它在銀屑病的治療中具有較好的的應用場景和補充治療優勢。

小分子抑制劑在體內發揮作用缺乏組織細胞特異性，希望可以透過提高作用靶點的選擇性來克服對其他訊號通路的抑制而引起的不良反應。隨著對銀屑病發病機制的進一步深入研究，選擇性更強、療效更佳、價格更低的小分子抑制劑，能夠為銀屑病患者帶來新的希望。

口服制劑的阿普米司特在銀屑病長期管理中療效優勢明顯

ESTEEM1與ESTEEM2兩項關鍵臨床三期研究，納入1255例中重度銀屑病患者，結果顯示阿普米司特應答迅速。與安慰劑組相比，第2-4周針對銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）的應答率已出現曲線分離，並持續改善；16周時約1/3患者達到PASI75，面板病生活質量指數（DLQI）的改善顯著優於安慰劑。

療效資料：ESTEEM1 研究結果顯示，持續接受阿普米司特治療52周，PASI評分較基線改善保持穩定（81%-88%），這些受試者中約 61% 在第52周時達到 PASI-75 應答；ESTEEM2 研究結果顯示，持續接受阿普米司特治療的61例患者，80%在第52周出現PASI-50應答。

安全性：安全性資料顯示，阿普米司特隨訪3年，沒有報告嚴重的機會性感染、結核復發；阿普米司特治療依從性高，藥物維持率達85。3%，嚴重不良事件（SAE）發生率低，僅6。3%的患者因治療相關不良事件停藥，有助於長期維持療效。

5、中國銀屑病創新藥市場機會

中國銀屑病創新藥市場機會

生物製劑療效及安全性優異，可滿足大部分臨床需求，已推至中重度患者一線用藥方案

生物製劑類：未來市場仍將以生物製劑為主，覆蓋率約佔80-90%。對於中重度銀屑病患者，IL-17藥物優勢在於起效速度快，IL-12/23藥物的長期療效（1-5年，PASI 90）會優於IL-17藥物5-10個百分點；對於關節型銀屑病患者， TNF-α抑制劑是首選，對關節痛症狀的控制起效速度快，如果合併炎症性腸病、哮喘、溼疹等。則選用IL23藥物。

靶向小分子口服類：從口服的便利角度考慮，JAK抑制劑會佔據一定的小市場份額，但鑑於其黑框警告，實際用藥還需謹慎；此外，雖然PDE4抑制劑口服便利，安全性較好，但其臨床療效不如生物製劑。因此我們估計小分子藥物未來約佔10-20%市場份額。

傳統治療藥物：甲氨蝶呤、環孢素安全性較差，會引起不可逆的肝硬化和肺纖維化，環孢素傷腎等，鑑於生物製劑較好的療效與安全性，現實際臨床已將生物製劑推進至中重度銀屑病患者一線用藥方案。

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