晚年的孫權，因東吳上層統治集團內部矛盾日趨激化，君臣之間的關係早已非當初那般精誠團結，而是變得互相猜忌、戒備。雄踞江東的吳國，原是在南北大族的支援下建立起來的。後來孫權之所以能三分天下有其一，全仗其父孫堅和其兄孫策之力，和雄才大略、能征善戰、開基建國的父、兄比起來，他最多隻能算個守成之君。

史載，孫權剛開始還很謙遜低調，也有所作為，一旦當上了皇帝，特別是到了晚年，就變得愈加剛愎自用起來，還寵信小人，拒聽群臣不同意見。隨著權力日益夯實，他對文武百官開始猜忌並防範起來。他規定，凡吳國守邊的將領，必須將妻兒留在都城建業（今南京）做人質，如果邊將叛逃，便處死人質，甚至誅滅其三族。他還豢養了一幫叫“校事”、“察戰”的酷吏，專門用來監視文武官員，還唆使他們肆意栽贓陷害，威懾、糾舉、誣告無辜，動輒加罪大開殺戒。他最重用並寵信一個叫呂壹的中書典校（官名），此人最善羅織罪名，構陷、迫害群臣，弄得滿朝文武人人自危，棄官叛逃之事屢屢發生。

由於孫權年老後性子愈發猜忌，後宮秩序也日漸混亂，群妃爭寵，兒子爭位，鬧得雞犬不寧。太子孫登早亡，他又另立孫和為太子，封孫霸為魯王，埋下了日後宗室混亂、同室操戈的禍根。孫權一貫喜歡、寵溺庶出（妃子所生）的孫霸，孫霸恃寵生嬌，與孫和展開了激烈的儲位之爭。朝臣們也分成兩派，一派支援太子，為擁嫡派；一派擁護魯王，為挺庶派，雙方勢同水火，鬥得跟烏眼雞似的，致使君臣、父子、兄弟間勾心鬥角，陰招、陽謀使盡，圍繞著皇位的鬥爭日益加劇。孫權見朝堂上一片混亂，心知若廢嫡立庶，勢必釀成大亂，只好廢黜孫和，逼迫自己最寵愛的孫霸自盡，另立孫亮為太子。

《三國志》載，孫權稱帝后，對吳國民眾實行殘暴的統治，東吳賦役沉重，嚴刑峻法，治國手法比魏、蜀兩國嚴苛得多。陸遜、顧雍都曾勸諫孫權行輕徭薄賦之策，與民生息，發展經濟，孫權不以為然，從不採納。晚年時的孫權，更加獨斷專行，他橫徵暴斂，視民如寇仇，吳民不堪忍受，經常起義抗爭。

史載，吳嘉禾三年（234年），廬陵人李桓、羅厲扯旗造反，孫權派兵鎮壓，苦戰3年才將義軍剿滅。236年，鄱陽人彭旦聚眾反抗。次年，吳遽又起兵造反，他誅殺前來招兵的中郎將周袛，然後率眾接連攻下好幾座縣城。豫章、廬陵二郡叛軍和民眾更是群起反抗孫權的暴政。因孫權倒行逆施。國內民變四起，吳都建業一日數驚。孫權對山越等少數民族採取殘酷鎮壓的辦法，致使社會諸多矛盾急劇惡化，也使孫吳政權風雨飄搖，日趨衰落。

嘉平三年（251年）8月，颶風襲來，江海潮湧，大水漫過堤壩，朝建業襲來。文獻記載，此次水患劇烈，平地積水深達8尺，孫家祖陵中的松樹也被大水連根拔起捲走。孫權受驚嚇患病。數月後，孫權身體更加虛弱，潘皇后密謀在老公死後，效法呂后獨攬大權，臨朝聽制。潘後為人一向兇殘戾狠，平時經常為小事虐殺宮女。宮婢們害怕她一旦掌了大權，會更加殘忍嗜殺，於是就在夜間乘她熟睡之時，將這毒婦活活掐死。孫權知情後，悔愧、悲憤交加，病勢更加危殆。公元252年1月，他自感大限將至，急忙召太子太傅諸葛恪入內廷接受顧命，隨後死於建業宮中，歿年71歲。孫權死後諡號“吳大皇帝”。

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