導讀

在動物和人類細胞模型中，APOE變體與澱粉樣蛋白的異常聚集密切相關並且其對tau蛋白聚集也有額外的直接影響。當個體在臨床上無損傷（CU）但有異常澱粉樣蛋白（Aβ+）時APOE的這些影響程度尚不清楚。近期

《Molecular Neurodegeneration》

發表了題為

“APOE effects on regional tau in preclinical Alzheimer’s disease

”的研究文章，作者團隊分析了CU患者在無症狀AD抗澱粉樣蛋白治療（A4）、澱粉樣蛋白風險和神經變性縱向評估（LEARD）研究中的資料並發現APOE2和APOE4分別與較低和較高的澱粉樣蛋白陽性率相關。APOE2與所有區域的區域tau降低相關，而APOE4與區域性tau蛋白的增加相關。這些結果揭示了APOE影響早期區域tau PET（正電子發射斷層掃描）負荷超過了與橫斷面澱粉樣蛋白PET負荷相關的影響，並暗示了針對與APOE相關的潛在機制的治療策略可能會改變Aβ+個體中tau的積累。

背景

APOE4是散發性阿爾茨海默病（AD）的最強的遺傳預測因子，並且在發病前各個階段與異常澱粉樣蛋白的風險呈現一致相關性。APOE透過與Aβ產生、纖維化和清除機制的相互作用，以及與tau蛋白、神經炎症和神經元結構和功能之間的相互作用影響澱粉樣蛋白的積累。整體而言，APOE4攜帶者通常比e3/3攜帶者早10-15年達到異常澱粉樣蛋白（Aβ+）的閾值，而e2攜帶者的澱粉樣蛋白陽性比e3攜帶者的延遲約4年。

與單純的Aβ狀態相比，tau異常是預測未來可能產生認知障礙的更有力的指標。因為澱粉樣蛋白和tau異常有很強的關聯性，因此tau升高在Aβ-個體中非常罕見，但在Aβ+個體中tau PET攝取的幅度存在很大的差異，這明顯表明了除澱粉樣蛋白以外還有其他因素導致下游tau積累。有意思的是越來越多的證據表明APOE可能直接影響tau積累的可變性。例如，對整個AD臨床譜系中Aβ+患者的tau PET研究顯示與非攜帶者相比，e4攜帶者的tau病理模式更偏向於內側顳葉（MTL）。這表明 APOE 基因型甚至在達到澱粉樣蛋白陽性後也可能影響疾病的進展。這也可以部分解釋為什麼在早期針對 AD痴呆患者的臨床試驗中還沒有常規評估澱粉樣蛋白狀態，e4攜帶者就比非 e4 攜帶者衰退得更快。

然而，人們研究了APOE對tau PET的影響，特別是在臨床未受損（CU）的參與者中卻發現了不一致的結果。例如，Lowe和他的同事報告e4對tau沒有影響，Ramanan及其同事在控制全域性澱粉樣蛋白水平後發現了類似的無效影響。相反，Ossenkoppele及其同事發現e4對內嗅tau有顯著影響。Ghisays和同事們也報告e4改變了年齡和內嗅tau之間的聯絡。因此，APOE4對Aβ+CU早期區域性tau負荷的影響程度尚不清楚。此外，關於APOE2是否與Aβ+個體的tau負擔減少有關目前仍然未有定論。研究e2效應的一個主要障礙是e2攜帶者在Aβ+CU患者中並不常見。在Aβ+CU個體中，大約4%-8%的人是e2攜帶者，而大約50%的人是e4攜帶者。一項對CU合併輕度認知損害的研究顯示，與257名e3/e3攜帶者相比，45名e2攜帶者區域性tau負荷和tau積累水平相當。屍檢工作檢查了從CU到AD痴呆的整個疾病譜沒有獲得一致的結果。一項對411名e2攜帶者的研究顯示，在控制神經性澱粉樣斑塊嚴重程度後，對Braak分期沒有影響。另一項對163名e2攜帶者的研究顯示，與Aβ+e2非攜帶者相比，Aβ+e2組的tau纏結較少。到目前為止，將重點放在CU佇列上的研究很可能無法充分證明e2效應是否影響Aβ+的tau積累。

在此項研究中作者團隊的總體目標是確定APOE基因對臨床前AD患者早期tau負荷的影響是否超出對澱粉樣蛋白負荷的影響。作者團隊利用無症狀AD的抗澱粉樣蛋白治療（A4）和澱粉樣蛋白風險和神經變性的縱向評估（LEARN）澱粉樣蛋白PET 對4486名CU參與者的資料集進行篩選，該資料集包括392名具有tau PET的Aβ+CU個體。APOE4效應在來自阿爾茨海默病神經成像計劃（ADNI）的220Aβ+CU和MCI參與者中得到額外證實。作者團隊假設了APOE基因型會影響MTL的區域性tau PET值，並且這些影響在控制持續澱粉樣蛋白負荷後仍然會存在。

方法

A4研究是一項二級預防試驗，重點是患有臨床前AD的參與者（即Aβ+CU）。LEARN研究是A4研究的配套專案，側重於Aβ-個體。經過最初的電話和門診篩查（包括認知狀態），4486名參與者接受了澱粉樣蛋白PET掃描，以便在接受隨機化治療之前確定Aβ+個體。在接受隨機治療前，澱粉樣蛋白陽性的子集也接受了tau PET掃描。所有A4/LEARN參與者在參與前都簽下了書面知情同意書。ADNI是2003年發起的一個公私合作專案，主要目標是檢測獲得一系列神經影像和生物標誌物，以及臨床和神經心理學評估是否可以結合起來以衡量MCI和早期AD的進展。

在A4/LEARN資料集中，這項研究包括的所有參與者（表1）都是65-85歲的CU（臨床痴呆評分=0，簡易精神狀態檢查評分=25-30，邏輯記憶延遲迴憶評分=6-18），並已完成澱粉樣蛋白PET掃描（［18F］-florbetapir）。這些參與者其中的一部分還完成了tau PET掃描（［18F］- flortaucipir）。使用A4/LEARN研究小組建立的混合定量和定性方法測定澱粉樣蛋白狀態。澱粉樣蛋白PET的全球標準化攝取值比率（SUVRs）（參照區：全域性小腦）和tau PET的區域性SUVR（參照區：小腦灰質）使用先前公佈的管道提取。簡而言之，澱粉樣蛋白和tau的PET資料是用FSL、SPM和FreeSurfer的內部指令碼處理的。分別對注射後50-70min和90-110min對應的5分鐘澱粉樣蛋白和tau PET幀進行重新排列和彙總。每個參與者的MRI資料（包括parc+aseg FreeSurfer標籤）與PET資料的總和進行了核對。提取了每個parc+aseg FreeSurfer區域的平均攝取量值。皮質澱粉樣蛋白

SUVR是按照ADNI程式計算的，區域性tau分析主要集中在FreeSurfer定義的內丘腦、杏仁核、下顳葉、下頂葉和楔前葉區域。

表1 A4/LEARN資料集的人口統計資訊

在ADNI資料

集中，僅包括在tau PET掃描（［18F］-flortaucipir）、澱粉樣蛋白陽性PE

T掃描（［18F］-florbetaben  （FBB） 或 ［18F］-florbetapir  （FBP））、有效的APOE狀態（available APOE status）以及在一年內接受Tau-

PET檢查

後被診斷為CU或MCI的參與者（表2）。

對於

A4

/LI

NE和ADNI澱粉樣蛋白資料，使用先前發表

的方程將澱粉樣蛋白SUVR轉換為普通Ce

ntiloid（CL）等級。

這種轉換允許直接比較從不同示蹤劑和不同研究中收集的資料。

ANDI 分析

使用CL值將［18F］-florbetaben 和 ［18F］-florbetapir 配體結合在一起。

表2 ADNI資料集的人口統計資訊

結果

0

1

APOE預測澱粉樣蛋白狀態

在考慮了年齡和性別後，APOE基因與澱粉樣蛋白狀態顯著相關。正如預期的那樣，e2劑量與澱粉樣蛋白陰性有關，而e4劑量與澱粉樣蛋白陽性有關（表3A）。在e2攜帶者中，年齡對澱粉

樣蛋白陽性的影響降低，並且在男性中沒有觀察到e2對澱粉樣蛋白陽性的保護作用（表3A和圖1）。

表3 在Aβ+臨床未受損（CU）個體

中APOE與（A）澱粉樣蛋白狀態和（B）連續澱粉樣蛋白負擔的關係

圖1 APOE與年齡和性別的相互作用

上面一行顯示了不同APOE攜帶者的年齡與Aβ+狀態的機率之間的關係。左上圖描述了e2攜帶者中年齡對Aβ+狀態的影響降低。右上圖顯示e4攜帶者年齡和Aβ+狀態之間的聯絡在不同的人群中不斷增加。底部一行顯示性別與Aβ+狀態的機率之間的關係。左圖顯示e2對女性的保護作用。右圖顯示，在所有水平的e4攜帶者中，Aβ+狀態的機率在性別之間沒有顯著差異。

0

2

整體澱粉樣蛋白負荷與區域tau的關係

在包含tau PET資料的Aβ+個體中，APOE基因與持續澱粉樣蛋白負荷顯著相關，但與年齡和性別的聯絡不顯著（表3B）。在所有MTL和早期新皮質tau區中，相對較高的持續澱粉樣蛋白負荷與較高的區域性tau水平相關（圖2）。簡而言之，Aβ-CU個體幾乎沒有提供tau升高的證據。雖然Aβ+組顯示區域性tau SUVRs升高，但在廣泛的範圍內，一些Aβ+個體顯示tau升高的症狀，另一些顯示與Aβ-組相當的水平（圖2）。總體而言，在Aβ+組中，年齡、性

別和持續澱粉樣蛋白負荷解釋了局部tau總變異的7%-15%。

圖2 （A）Aβ-和Aβ+參與者和（B）僅包括Aβ+參與者的澱粉樣蛋白和tau負荷之間的關係

表4 控制年齡和性別後，在392名Aβ+個體中APOE與區域性tau SUVRs的聯絡

0

3

APOE與區域tau的關聯

鑑於Aβ-個體中tau的水平極低，加上該組的樣本量小（n=55），作者接下來考察了APOE對僅在Aβ+個體中區域tau的影響（n=392）。APOE e2和e4分別與MTL和早期新皮質區域tau減少和增加顯著相關（表4）。APOE2對杏仁核和楔前核tau減少的

影響在年齡較大的人群中最強。透過直接比對e2/3（n=17）和e3/4 （n=182） 與e3/3組（n=147）進一步證實了Aβ+個體的APOE差異。APOE e2/e3個體在內嗅皮層、杏仁核、顳下葉和楔前葉的tau SUVR顯著低於e3/e3個體（0。05-0。09 SUVRs），而在所有被檢查的MTL和早期新皮質區域中，e3/e4個體的tau SUVR顯著高於e3/e3個體（0。03-0。08 SUVRs；圖3）。

圖3 Aβ+ APOE e2/e3、e3/e3和e3/e4組之間的區域性tau差異

0

4

在Aβ+ CU中APOE對區域tau的直接影響

由於在Aβ+個體內APOE基因仍然是持續澱粉樣蛋白負荷的重要預測變數 （圖2），作者團隊建立了一系列調解模型，以確定整體澱粉樣蛋白負荷是否在Aβ+CU個體中調節APOE和區域tau之間的聯絡（圖4A）。持續澱粉樣蛋白負荷佔e2對區域性tau影響的14-27%，佔e4對區域性tau影響的21-68%。對於e2，在MTL和早期新皮質區域都發現了部分調節作用，在所有區域中，e2和區域tau之間仍存在顯著的直接影響。相反，e4 只在顳葉區發現部分調解作用；e4 對早期新皮層區域 tau 的直接影響不顯著。

使用自舉程式比較e2和e4在tau區內和跨tau區效應大小（圖4A），與新皮質區域相比，e4對杏仁核區域tau SUVRs的直接影響明顯更強。e2在MTL中的直接影響強度在質量上比在新皮層區域觀察到的要大，但杏仁核的e2效應強於頂下部tau。在每個tau區，e2的直接效應在性質上強於e4的直接效應，儘管這些差異除楔前葉外並不顯著。

0

5

五、澱粉樣蛋白介導Aβ+ CU和MCI中APOE4和tau的聯絡

對來自ADNI的220名Aβ+CU和MCI個體進行了考察e4影響的中介分析 （圖4B）。鑑於該資料集中只有13個Aβ+e2攜帶者（9個e2/e3和4個e2/e4）的小樣本量，不對APOE2的影響進行研究。該分析顯示，e4對區域tau的影響比A4/LEARN分析的e4影響大2-3倍，可能是因為ADNI佇列包括Aβ+MCI，因此區域tau值的範圍更廣。在Aβ+的CU和MCI中，持續澱粉樣蛋白負荷佔e4對MTL tau影響的40-51%，而且間接和直接的影響都很顯著。在新皮層區域，連續的澱粉樣蛋白負荷完全佔了e4影響的方差，而且只有透過連續的澱粉樣蛋白的間接途徑是顯著的（即e4對新皮質tau沒有顯著的直接影響）。因此，e4對區域tau的影響在A4/LEARN和ADNI分析中是一致的，兩個佇列都顯示e4和MTL tau PET之間有明顯的直接影響。而在考慮連續澱粉樣蛋白

PET負荷後，e4對新皮質區域沒有明顯的直接影響。當只考慮兩年內接受tau PET和澱粉樣蛋白PET掃描的162名參與者時，所有影響的結果都是相似的。

圖4 澱粉樣蛋白對APOE和區域性tau SUVRs的調解效應。

（A） 堆疊條形圖顯示從中介模型中提取的總效應，以及間接和直接的子成分，研究了在A4中Aβ+臨床無障礙（CU）個體的APOE對區域性tau的影響。還顯示了e2和e4直接效應大小的比較。（B） 堆疊條形圖顯示從中介模型中提取的全部影響以及間接和直接的子成分，研究在ADNI中Aβ+ CU和輕度認知障礙（MCI）個體的APOE e4對區域性tau的影響。

小結

作者團隊的研究結果表明，APOE基因在AD病理性積聚的早期階段對區域性tau PET負荷有所影響。e4與MTL的升高特別相關，而e2的保護作用則存在於MTL和新皮質。鑑於APOE對澱粉樣蛋白調節和tau的直接影響的發現，利用e2保護性機制的基因療法可能對限制整個大腦中的澱粉樣蛋白和tau具有全面的保護作用。作者的研究結果還表明，澱粉樣蛋白的負擔只解釋了e4對MTL區域tau的總影響的22-39%，在臨床前階段針對e4攜帶者的澱粉樣蛋白清除可能不足以影響下游tau的積累。APOE對Aβ+ CU中tau積累的影響突出表明，在不同的個體中，整個AD級聯的進展速度是不同的，而不是在澱粉樣蛋白陽性開始有一個統一的規範途徑。治療可能需要根據疾病階段的不同而針對不同的機制，這些治療方法可能會因APOE基因型的不同而不同。例如，抗澱粉樣蛋白治療在e3和e2 Aβ+個體中可能有效，而e4攜帶者可能只在達到澱粉樣蛋白陽性之前從抗澱粉樣蛋白治療中獲益（澱粉樣蛋白陽性後，可能需要針對澱粉樣蛋白和tau的聯合治療）。瞭解APOE對tau的作用機制可能有助於抗tau治療的發展，更全面

地說，針對與APOE有關的潛在機制的治療策略可能有效地防止澱粉樣蛋白調節和APOE對tau積累的直接影響。

釋出於：福建

TAG: tau澱粉蛋白APOEE4