2022年11月24日，復旦大學邵志成團隊在

Nature Biomedical Engineering

（IF=29）線上發表題為“

Generation of neural organoids forspinal-cord regeneration via the direct reprogramming of human astrocytes

”的研究論文，

該研究表明透過人類星形膠質細胞的直接重程式設計產生脊髓再生類神經器官。

本研究表明，人星形膠質細胞可透過過表達OCT4、抑制p53和提供小分子CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632直接重程式設計為早期神經外胚層細胞。

該研究還報道了重程式設計細胞中由成纖維細胞生長因子、音蝟因子和骨形態發生蛋白

4

介導的訊號啟用，誘導它們形成具有背側和腹側結構域特異性功能神經元的脊髓類器官。

在脊髓完全損傷的小鼠中，移植到損傷部位的類器官分化為脊髓神經元，並與宿主神經元遷移並形成突觸。

將人星形膠質細胞直接重程式設計為神經元，可能為內源性星形膠質細胞在體神經器官發生中修復中樞神經系統損傷鋪平道路。

完全性脊髓損傷（SCI）後的三維神經組織丟失是不可逆的，常導致下肢功能性癱瘓。

儘管三維脊髓組織的重新生長是困難的，但在移植多種型別的神經細胞（包括星形膠質細胞、少突膠質細胞前體細胞、神經幹細胞（NSCs）和神經祖細胞（NPCs） 和來自人多能幹細胞（hPSCs）的神經球）後，小鼠損傷脊髓組織的功能性運動恢復是可能的，這表明細胞移植是一種有前途的脊髓損傷治療策略。

然而，hPSC來源的細胞還需要進一步改進，才能在潛在的臨床應用中使用。

結合功能化水凝膠和來自人類胎兒組織的人類

NSC

衍生細胞的

3D

構建物的植入也改善了

SCI

後的行為恢復，但胎兒組織很難獲得，並與倫理考慮有關。

脊髓由具有不同型別的神經元和膠質細胞的空間特化神經組織組成，開發脊髓樣組織用於脊髓損傷的再生是很有前途的。

然而，hPSC神經球和3D工程的hNSCs還沒有誘導形成專門的脊髓結構。

hADSC-器官的生成（圖源自NatureBiomedical Engineering）

來自hPSCs的三維腦器官被用於研究神經發育和神經疾病。先前的研究報道，利用音蝟因子（SHH）、骨形態發生蛋白4 （BMP4）和成纖維細胞生長因子（FGF）形態形成的hiPSCs可誘導3D背側、中間和腹側發育的脊髓樣器官。

儘管患者來源的

hiPSCs

可用於開發

3D

類器官以避免免疫排斥，但它們需要明確的神經分化協議來消除非神經細胞，也需要細胞移植。

內源性神經膠質細胞的體內直接重程式設計是中樞神經系統（CNS）再生的有希望的方法，

因為它將免除細胞移植並避免免疫抑制，並且已經透過遺傳操作或使用小分子顯示小鼠和人星形膠質細胞可以有效地轉化為體外和體內不同種類的功能性有絲分裂後神經元。然而，這些誘導的神經元不具有增殖和神經器官發生的能力。

因此，

從內源性星形膠質細胞誘導腦器官發生是修復中樞神經系統的重要策略，一種有效地將人類星形膠質細胞重程式設計為

3D

大腦特定區域的類器官的方案將是有用的。

在這裡，作者提出了一種透過利用OCT4 （O）和p53基因和小分子雞尾酒CHIR99021 （C）、SB431542 （SB）、RepSox （R）和Y27632 （Y）（稱為Op53-CSBRY）直接重程式設計人類星形膠質細胞生成3D大腦類器官的方法。

用

Op53-CSBRY

處理的人星形膠質細胞被直接重程式設計為神經外胚層細胞，進一步生成人星形膠質細胞衍生的類器官

（hAD-Organs）

。透過啟用

FGF

、

SHH

和

BMP

訊號，這些

hAD-Organs

可以被標記為脊髓類臟器。

人星形細胞來源的脊髓類器官（hADSC-Organs）移植物在完全性脊髓損傷小鼠中存活，分化為脊髓神經元，長出長距離軸突，與宿主神經元形成突觸連線，並具有保護作用。

原文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41551-022-00963-6

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