惡病質是一種多因素臨床綜合徵，主要表現為進行性體重減輕，肌肉萎縮以及脂肪組織丟失，在晚期腫瘤患者中最為常見

［1］。

2020年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）釋出的首個晚期腫瘤惡病質（cancer cachexia，cc）指南指出，

目前沒有足夠證據強烈支援任何藥物來改善cc的結局

［2］。

近期，來自澳大利亞Baker心臟與糖尿病研究所的Paul Gregorevic團隊和他的合作者，在

Science Translational Medicine

發表最新研究成果，或許可以打破這一僵局［3］。

他們的研究結果表明，

BMP-SMAD1/5/8訊號通路失調與神經肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）異常，可促進腫瘤相關的肌肉萎縮和肌肉功能障礙

。

研究還發現，

替洛隆透過增強BMP訊號通路活性，可明顯改善cc小鼠肌肉萎縮及NMJ傳遞功能異常，有望開發為cc治療藥物

。

論文首頁截圖

c

c患者通常會出現漸進性的肌肉萎縮以及肌肉功能障礙，使其無法耐受腫瘤治療，導致腫瘤治療的效果大打折扣，使腫瘤管理變得極為棘手

［4］。

有研究報道［4］，多達30%的晚期腫瘤患者的死因與cc有關，實乃奪命幫兇！然而，介導cc的關鍵發病機制仍然不甚明確。

既往大量研究證實，腫瘤透過向肌肉發出多種蛋白質降解訊號，使肌肉組織以泛素-蛋白酶體途徑降解，導致cc患者肌肉萎縮。此外，控制隨意運動的神經元質量、活性或數量減少，也是cc患者發生肌肉萎縮的潛在機制之一［5］。

在作者的前期研究中，他們發現BMP7表達水平升高或BMPR啟用，透過SMAD1/5/8蛋白磷酸化，使肌肉體積增加。BMP訊號通路啟用還可以逆轉神經性肌肉萎縮［6］。此外， BMP抑制劑Noggin，透過抑制BMPR活化，促進肌肉萎縮的發生［7］。

這些研究表明，

BMP訊號通路對於肌肉生長髮揮重要作用

。那麼，BMP訊號通路在cc患者中作用如何呢？

研究人員首先在小鼠腹腔接種C26結腸癌細胞，成功構建了cc模型。該模型透過誘導快速、致死性的肌肉萎縮，可以很好地模擬晚期腫瘤引起的惡病質。

研究結果表明，與對照組小鼠相比，

cc模型組小鼠的骨骼肌中BMP訊號通路活性降低，泛素-蛋白酶體系統活化

。

進一步，透過基因編輯技術提高肌肉BMP訊號通路活性，或抑制BMP-SMAD1/5/8靶點MUSA1表達，可以抑制泛素-蛋白酶體系統活性，恢復cc模型小鼠肌肉萎縮。

提高肌肉BMP訊號通路活性，可恢復cc模型小鼠肌肉萎縮

此前，研究團隊發現，當NMJ傳遞功能障礙時，BMP-SMAD1/5/8對於維持肌肉重量至關重要［6，7］。因此，他們猜想在晚期腫瘤患者中，

運動神經與肌纖維的連線發生障礙，也可以促進肌肉萎縮

。

為了驗證這一猜想，研究人員對小鼠骨骼肌的NMJ突觸前與突觸後結構進行免疫標記。結果發現，相比對照組，cc小鼠趾長伸肌（EDL）的突觸前與突觸後結構共定位顯著降低，表明cc小鼠的骨骼肌運動神經軸突已發生回縮與變性。

並且，cc小鼠EDL有超過60%的NMJ被破壞，在脛前肌（TA）、腓腸肌（GAS）等四肢肌肉中也都發現了NMJ的結構異常。

那麼，NMJ變性和軸突回縮出現在惡病質發生前還是後呢？這個問題很重要。

他們在cc發展的不同階段（0%、5-10%、＞10%瘦體重丟失），檢測了NMJ形態。結果顯示，

早在肌肉萎縮發生前，荷瘤小鼠肌肉已出現突觸前結構破壞與NMJ變性

。說明NMJ重塑與變性很可能對cc有促進作用。

有意思的是，cc小鼠腰部脊髓的運動神經元數量沒有改變。提示

cc相關的NMJ變性，與脊髓運動神經元數量減少無關，很可能是外周突觸的異常引起的

。

NMJ重塑的標誌物（Ncam1、AChRg、Musk、Myog、Runx1）表達水平，在cc小鼠的肌肉組織中也均顯著上升。這些都可能成為預測腫瘤惡病質很好的標誌物。

相比對照組，cc小鼠趾長伸肌（EDL）的突觸前與突觸後結構共定位顯著降低

研究人員刺激cc小鼠的坐骨神經，採用肌電圖記錄刺激引出的EDL、GAS、TA複合肌肉動作電位（CMAP）。結果顯示，cc小鼠的肌肉神經傳遞功能受損。

進一步，他們透過基因編輯技術提高肌肉BMP訊號通路活性，結果顯示，cc模型小鼠肌肉NMJ功能得到恢復。

這些結果表明，

cc小鼠中，BMP訊號通路失活，導致NMJ變性，肌纖維失去神經支配

。

相比對照小鼠，經重複神經刺激（10Hz，20s），cc小鼠肌肉CAMP時間延長，振幅降低，呈現出多相性

研究人員發現，

作為BMP訊號通路抑制物，Noggin表達水平在cc小鼠肌肉組織中上調

。在健康小鼠的肌肉組織中過表達Noggin，可以促進小鼠肌肉萎縮，推動NMJ變性。反之亦然。

在健康小鼠的肌肉組織中過表達Noggin，可以促進NMJ變性，使肌肉神經傳遞功能受損

為了驗證Noggin表達上調與cc發生相關。他們將M38結腸癌細胞系移植到小鼠體內，成功構建了非惡病質結腸癌模型。結果發現，與健康小鼠相比，Noggin表達水平，在非惡病質結腸癌模型上並無明顯變化。

以上結果表明，Noggin表達上調與小鼠cc發生相關。

研究人員同樣發現IL-6表達水平，在cc模型的肌肉與血清中上調，而在非惡病質結腸癌模型中無變化。

IL-6作為促炎因子，參與協調免疫反應，且與cc發病機制有關。IL-6過量表達可誘導惡病質發生，

抑制IL-6表達可緩解小鼠cc

［8］。

研究人員猜測，可能是IL-6誘發cc小鼠Noggin表達水平升高。

他們採用基因編輯方式，提高健康小鼠後肢肌肉IL-6、STAT3表達水平。結果表明，IL-6/STAT3可促進Noggin在小鼠肌肉組織中的轉錄。本研究透過BMP訊號通路抑制的過程，將腫瘤引起的炎症反應與肌肉降解巧妙地聯絡起來。

進一步，研究人員透過對術後結直腸癌或胰腺癌患者肌肉、血液樣本進行分析，結果與動物模型一致。與對照組相比，

cc患者的Noggin表達水平更高，泛素-蛋白酶體系統活性增強，肌纖維的橫截面積顯著下降。此外，cc患者的NMJ出現重塑和變性，且與BMP-SMAD1/5/8訊號通路失調有關。

cc患者肌肉組織BMP訊號通路失調、NMJ發生重塑

既往有研究透過化合物的體外篩選，發現在人肺內皮細胞及小鼠肺纖維化模型中，

小分子化合物替洛隆可以增加BMP7表達水平，啟用BMP訊號通路

［9］。因此，研究人員進一步探究替洛隆是否可以用於治療cc。

結果發現，

在cc小鼠模型中，替洛隆可以很好地增強BMP訊號通路的活性，顯著提升肌肉重量，同時改善運動神經元傳遞功能障礙，降低關鍵肌肉萎縮相關基因（Fbxo32、Trim63、Fbxo30）的表達水平

。

有趣的是，

替洛隆對cc小鼠腫瘤生長無影響，但是可使cc小鼠的生存期延長約58%

。

替洛隆可使cc小鼠的生存期明顯延長，但對腫瘤生長無影響

本研究也存在侷限性。例如，現有的大多數小鼠cc模型疾病進展比臨床cc患者快得多，從而導致對NMJ重塑週期等研究出現偏差。此外，儘管本研究在小鼠四肢、腹部肌肉與人腹部肌肉樣本中有相似的發現，但是研究人員無法取得患者軀幹和四肢肌肉，可能低估了患者肌肉失去神經支配的程度。

要想完全證明本研究的普適性，還需要對多種cc動物模型進行驗證，以及深度分析不同腫瘤型別的惡病質患者樣本。

綜合上述結果，該研究表明，

BMP訊號通路失調以及肌纖維失去神經支配，是cc患者肌肉萎縮的重要發病機制。推動BMP訊號通路的活化，可以有效治療cc患者的肌肉萎縮以及肌肉功能喪失。

美國印第安納大學的Teresa A。 Zimmers教授，在

Nature

發表了評論文章［10］，他指出：本研究令人興奮的部分是，將BMP抑制劑Noggin，肌肉失神經支配和肌肉萎縮聯絡起來，給未來的研究帶來啟示。此外，替洛隆在改善cc小鼠肌肉萎縮方面，治療效果驚豔，值得進一步研究，以期開發為新的治療藥物。

期待著未來能有更多高質量的cc相關研究，將cc的防治向前推進，戰勝腫瘤治療上的“攔路虎”。作為腫瘤治療的補充，針對cc的治療必定可造福於廣大伴有甚至尚無惡病質的腫瘤患者！

參考資料：

1。 Fearon K， Strasser F， Anker SD， et al。 Definition and classification of cancer cachexia： an international consensus。 Lancet Oncol。 2011；12（5）：489-495。 doi：10。1016/S1470-2045（10）70218-7

2。 Roeland EJ， Bohlke K， Baracos VE， et al。 Management of Cancer Cachexia： ASCO Guideline。 J Clin Oncol。 2020；38（21）：2438-2453。 doi：10。1200/JCO。20。00611

3。 Sartori R， Hagg A， Zampieri S， et al。 Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia。 Sci Transl Med。 2021；13（605）：eaay9592。 doi：10。1126/scitranslmed。aay9592

4。 von Haehling S， Anker SD。 Cachexia as a major underestimated and unmet medical need： facts and numbers。 J Cachexia Sarcopenia Muscle。 2010；1（1）：1-5。 doi：10。1007/s13539-010-0002-6

5。 Martin A， Freyssenet D。 Phenotypic features of cancer cachexia-related loss of skeletal muscle mass and function： lessons from human and animal studies。 J Cachexia Sarcopenia Muscle。 2021；12（2）：252-273。 doi：10。1002/jcsm。12678

6。 Winbanks CE， Chen JL， Qian H， et al。 The bone morphogenetic protein axis is a positive regulator of skeletal muscle mass。 J Cell Biol。 2013；203（2）：345-357。 doi：10。1083/jcb。201211134

7。 Sartori R， Schirwis E， Blaauw B， et al。 BMP signaling controls muscle mass。 Nat Genet。 2013；45（11）：1309-1318。 doi：10。1038/ng。2772

8。 Narsale AA， Carson JA。 Role of interleukin-6 in cachexia： therapeutic implications。 Curr Opin Support Palliat Care。 2014；8（4）：321-327。 doi：10。1097/SPC。0000000000000091

9。 Leppäranta O， Tikkanen JM， Bespalov MM， Koli K， Myllärniemi M。 Bone morphogenetic protein-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo。 Am J Respir Cell Mol Biol。 2013；48（4）：448-455。 doi：10。1165/rcmb。2012-0201OC

10。 Zimmers TA。 Tumours block protective muscle and nerve signals to cause cachexia ［published online ahead of print， 2021 Sep 21］。 Nature。 2021；10。1038/d41586-021-02492-9。 doi：10。1038/d41586-021-02492-9

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