防治冠心病和糖尿病，如何應用更好的干預措施起到一石二鳥的效果，一直為人所思考。其中代謝性炎症，這一潛在干預靶點逐漸走入人們的視線。

首都醫科大學宣武醫院尹春琳、夏經鋼等發文介紹，糖尿病致動脈粥樣硬化併發症的發病機制中，氧化應激和胰島素抵抗相關代謝紊亂是兩個重要方面，二者相互作用導致更多的炎症反應，而冠心病是膽固醇代謝異常為“土壤”的慢性炎症性疾病。

對於冠心病的發生而言，當脂質沉積在血管壁時，內皮損傷觸發了白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白和白介素1β（IL-1β）等細胞因子後，進一步破壞內皮，透過正反饋使炎症反應逐步放大，內皮細胞進一步破壞和平滑肌細胞遷移，即啟動動脈粥樣硬化、斑塊出現性質改變，最終斑塊不穩定，導致心肌梗死。

此外，在動脈粥樣硬化發生發展以及斑塊破裂血栓形成過程中，巨噬細胞發揮了至關重要的作用。

在高脂高糖狀態下攜帶大量低密度脂蛋白膽固醇在血管壁沉積，迴圈中的單核細胞透過其表面的清道夫受體與氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的高親和力而將Ox-LDL吞噬，分化為動脈組織的巨噬細胞，進而成為泡沫細胞，形成了動脈粥樣硬化脂質條紋等的病理改變。

而且，巨噬細胞為了實現促炎反應的功能改變，其體內的糖、脂肪和氨基酸等代謝狀態也發生了相應的改變，以產生巨噬細胞啟用需要的能量原料。這種相互作用或對疾病發生髮展起到調控作用。

另外，在高脂高糖等相對缺氧和氧化應激狀態下，低活性的二聚體由丙酮酸激酶（PK）M2顯著增多，使巨噬細胞增強葡萄糖的攝取能力，進而釋放大量的促進炎症反應細胞因子，導致有氧糖酵解效應進一步放大。PKM2是糖酵解中最後一步的關鍵限速酶，是糖代謝重程式設計的核心標誌物之一，是潛在新靶點。

作者介紹，當免疫細胞遇到微環境的變化會形成由多種寡聚蛋白組成的訊號細胞器，對執行細胞功能發揮重要作用，包括Mydd小體，炎症小體和應激顆粒。

Mydd小體主要由多個白細胞介素-1受體相關激酶家族成員和髓樣分化因子88（MyD88）組成。MyD88是TRL4訊號通路從上游向下遊傳遞的關鍵轉接分子。與非糖尿病患者比較，糖尿病患者的單核細胞感知自身DNA的能力更強，其依賴TBK1釋放更多的促炎細胞因子。

作者表示，TBK1對糖酵解-炎症具有調控作用，可能成為減輕糖尿病致動脈粥樣硬化的新靶點。

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎症小體，是IL-1β等炎症標誌物的主要來源，在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。應激顆粒和NLRP3炎症小體之間的相互關係在動脈粥樣硬化中維持炎症微環境的穩態發揮重要作用。其中RasGAPSH3結構域結合蛋白1（G3BP1）是應激顆粒的標誌性分子。

而在作者團隊進行的相關研究顯示，糖尿病可使冠心病患者血清單核細胞PKM2、NLRP3、IL-18和IL-1β蛋白表達顯著增加，而G3BP1蛋白表達顯著下降。在糖尿病冠狀動脈粥樣硬化豬模型中發現，與正常飼料餵養的對照組比較，糖尿病模型豬冠狀動脈內膜NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表達顯著增加，具有抗炎作用的IL-10蛋白表達顯著下降。

總之，PKM2-NLRP3炎症小體/應激顆粒相關代謝-炎症訊號通路在糖尿病致動脈粥樣硬化中具有重要作用。

就臨床而言，近年來糖尿病相關防治指南推薦的改善心血管結局的藥物——胰高糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，均具有一定的抗炎作用。

GLP-1RA除了控制血糖以外，還可以透過減少腰圍、體重指數和調脂等方式改善代謝指標可透過減輕氧化應激、炎症反應和改善內皮功能等發揮額外的心血管保護作用。

尹春琳團隊進行的動物實驗還表明，GLP-1RA能夠透過控制血糖和減少代謝-炎症反應（下調PK—NLRP3相關訊號通路表達）以減輕糖尿病動脈粥樣硬化豬模型支架置入後的內膜增生。

SGLT2抑制劑，具有改善心臟功能、保護腎臟功能、抑制泡沫細胞形成和巨噬細胞浸潤、維持斑塊的穩定性、抑制斑塊進展等的作用。

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