GLP-1是重要的腸促胰素， GLP-1通路 在維持血糖穩態的過程中意義重大。

前言

因為對於腸促胰素研究的突出貢獻，丹麥哥本哈根大學的Jens Juul Holst博士被授予2021年美國糖尿病協會（ADA）班廷獎（圖1）［1］。

圖1 Jens Juul Holst博士被授予2021年美國糖尿病協會（ADA）班廷獎

那麼，何為腸促胰素呢？人體在攝入營養物質後，腸道內分泌細胞會合成分泌一類激素，可以促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌來降低血糖，這種激素就是腸促胰素，包括葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）［2］。其中GLP-1由迴腸和結腸的L細胞分泌，可促進胰島素合成與分泌，同時還具有保護β細胞、抑制食慾和胰高血糖素釋放等作用［2］。目前，以提升GLP-1［2］濃度為目的的藥物已經在臨床上廣泛應用。

我們知道，人體血糖穩態的調節主要依賴於控糖激素胰島素、胰高血糖素和GLP-1的分泌，以及各靶器官如肝臟的作用，而上述環節中共同的關鍵節點則是血糖感測器——葡萄糖激酶（GK）。過去，葡萄糖激酶啟用劑（GKA）對GLP-1分泌的研究證據較少。在ADA第81屆科學年會（ADA 2021）上，全球首創新藥葡萄糖激酶啟用劑多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的一項研究結果給我們提供了新的證據。

維持血糖穩態：

GLP-1通路 引人關注

葡萄糖激酶（GK）主要分佈在肝臟、胰島和腸道等與血糖調控密切相關的組織器官，起著葡萄糖感測器的作用，其活性由葡萄糖濃度來決定，進而透過調節控糖激素，即胰島素和胰高糖素的分泌，以及肝臟糖原合成與分解，將血糖水平控制在4~6。5 mmol/L的目標區間內［4，5］。

在維持葡萄糖穩態的過程中，葡萄糖激酶

（GK）

是核心“

元件”（圖2）。

血糖過高時，胰島β細胞中葡萄糖激酶（GK）活性升高，調節胰島素適時適量的分泌。肝細胞中葡萄糖激酶（GK）活性升高，促進肝糖原合成；腸道中的葡萄糖激酶（GK）活性升高，促進GLP-1的分泌，進而促進β細胞分泌胰島素；同時α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強，抑制胰高糖素釋放；血糖過低時，α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，啟動胰高糖素及時分泌，肝臟肝糖原分解葡萄糖進入血液，使血糖上升至生理目標範圍。

圖2 人體血糖穩態平衡調控的感應和執行系統

在維持血糖穩態的過程中，GLP-1通路引人關注。如果葡萄糖激酶（GK）功能受損，GLP-1分泌也將受損，導致血糖失衡。

實錘新證：聯合多扎格列艾汀，

促進GLP-1釋放，

改善胰島功能

在第81屆美國糖尿病協會（ADA）科學年會上，華領醫藥透過口頭報告和壁報討論等形式公佈了其糖尿病全球首創新藥葡萄糖激酶啟用劑（GKA）多扎格列艾汀的多項臨床研究分析資料。其中HMM0111、0112研究證實多扎格列艾汀可促進GLP-1分泌、改善胰島功能，引起廣泛關注。

HMM0111研究——多扎格列艾汀與DPP-4i西格列汀的DDI研究——顯示［6］：

多扎格列艾汀

與西格列汀聯用在調節2型糖尿病患者的GLP-1分泌方面具有協同作用：

相較於多扎格列艾汀單獨使用，聯合西格列汀用藥治療後0～4h時

活性GLP-1

的AUEC明顯增加94。9%；與多扎格列艾汀聯合西格列汀相比，2型糖尿病患者給予多扎格列艾汀單藥治療後0～4h總GLP-1濃度-時間曲線下面積（AUEC0-4h）增加103。6%，最大總GLP-1濃度增加141%。

從機制上看，多扎格列艾汀透過修復2型糖尿病患者腸道上葡萄糖激酶（GK）的功能，促進活性GLP-1的分泌增加；西格列汀作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，阻斷DPP-4酶活性，從而減少GLP‐1在體內的失活，使內源性GLP‐1水平升高［7］，多扎格列艾汀聯合西格列汀後具有協同作用，共同促進活性GLP-1濃度增加。

除了作用於GLP-1通路，多扎格列艾汀聯合DPP-4抑制劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑還可以改善胰島β細胞功能：

相比單用多扎格列艾汀，多扎格列艾汀聯合西格列汀可提高C肽水平，AUEC0-4h增加46。6%（Pmax分別增加52。5%（P

與單用恩格列淨相比，多扎格列艾汀聯合恩格列淨治療後C肽分泌AUEC0-4h增加30。3%（pmax增加31%（p0-4h下降37。6%，最大葡萄糖濃度下降27。8%。

多扎格列艾汀透過修復胰島β和α細胞上葡萄糖感測器葡萄糖激酶（GK）功能，恢復2型糖尿病患者血糖調控能力，進而改善胰島功能；SGLT2抑制劑也可以透過促進β細胞增殖、抑制炎症、凋亡和去分化等途徑改善β細胞［9］，二者聯合也具有改善胰島功能的協同作用。

多扎格列艾汀改善2型糖尿病患者GLP-1分泌的這一全新研究結果，不僅可能引發糖尿病藥物開發領域對於葡萄糖激酶啟用劑（GKA）類藥物的進一步關注，也為研發多扎格列艾汀與GLP-1激動劑的聯用或者開發固定複方製劑奠定基礎，以更好發揮二者促進GLP-1分泌的作用，讓患者多重獲益。

總結

GLP-1是重要的腸促胰素， GLP-1通路 在維持血糖穩態的過程中意義重大。如果葡萄糖激酶（GK）功能受損，就會使GLP-1分泌受損，是導致血糖失衡的重要原因之一。多扎格列艾汀透過修復2型糖尿病患者腸道細胞中葡萄糖激酶（GK）的功能，促進活性GLP-1的分泌增加，與DPP-4抑制劑聯合具有協同作用，共同促進活性GLP-1濃度進一步增加［6］。此外，無論多扎格列艾汀聯合DPP-4抑制劑還是SGLT2抑制劑，都能有效改善胰島β細胞功能［8］。因此，以多扎格列艾汀為基礎的降糖藥物聯合治療，未來前景廣闊。

2021年4月，多扎格列艾汀的新藥申請（NDA）申請已經獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理，成為全球範圍內首個遞交NDA的葡萄糖激酶啟用劑（GKA）產品，也成為這一全新機制下無可爭議的領跑產品。

參考文獻：

1。https：//www。adameetingnews。org/live-updates/session-coverage/banting-medal-awarded-to-trailblazing-incretin-researcher/

2。中華醫學會糖尿病學分會。 基於胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應用共識。 中華糖尿病雜誌， 2014， 6（1）：14-20。

3。陳力。 21世紀2型糖尿病新藥研發策略：明鑑病理因素，改善機體功能［J］。 藥學進展， 2016， 40（3）：161-167。

4。Irwin DM， Tan H。 Molecular evolution of the vertebrate hexokinase gene family： Identification of a conserved fifth vertebrate hexokinase gene。 Comp Biochem Physiol Part D Genomics Proteomics， 2008， 3（1）：96-107。

5。MatschinskyFM， WilsonDF。 The central role of glucokinase in glucose homeostasis： a perspective 50 years after demonstrating the presence of the enzyme in islets of Langerhans。 Front Physiol， 2019， 10：148-163。

6。HMM0111研究。 81th ADA meeting。

7。中華醫學會糖尿病學分會。 中國2型糖尿病防治指南。 中華糖尿病雜誌， 2021， 13（4）：315-408。

8。HMM0112研究。 81th ADA meeting。

9。王康麗， 洪天配， 魏蕊。 SGLT2抑制劑對胰島β細胞的保護作用及潛在機制。 中華內分泌代謝雜誌， 2021， 37（4）：297-300。

責編：田棟樑

製版：薛嬌

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