結直腸癌又稱為大腸癌，是一種常見的胃腸道腫瘤疾病，包括結腸癌和直腸癌。全球來看，結直腸癌是所有腫瘤中發病率第3，死亡率第2的疾病，每年全世界約有180萬結直腸癌新發病例，發病人數佔所有腫瘤發病數的10。9%，約導致86萬人死亡，致死人數佔所有因腫瘤死亡人數的9。2%，給人類健康帶來極大危害。

2021年6月17日，在北京消化腫瘤國際高峰論壇（CGOG）上，來自浙江大學醫學院附屬第二醫院的袁瑛教授，以“轉移性結直腸癌 ASCO速遞”為題，解析了在轉移性結直腸癌診療的最新研究進展。

免疫相關的治療進展

袁瑛教授表示：“近幾年的國際會議公佈了許多結直腸癌的免疫研究結果，但最令人矚目還是Keynote-177研究。”

Keynote-177（NCT02563002）研究是一項隨機對照開放標籤的III期臨床研究，探討在MSI-H/dMMR（微衛星或DNA錯配修復功能狀態）轉移性結直腸癌患者中一線帕博利珠單抗對比化療的療效。

該研究在23個國家/地區的192箇中心進行，入組307例≥18歲、ECOG評分為0或1的MSI-H/dMMR的Ⅳ期結直腸癌患者。按1∶1的比例將患者隨機分配至帕博利珠單抗組（200 mg iv q3w）和標準化療組，研究者選擇的化療方案包括：mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案、mFOLFOX6加貝伐珠單抗或mFOLFOX6加西妥昔單抗；FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案、FOLFIRI加貝伐珠單抗或FOLFIRI加西妥昔單抗。持續治療直至疾病進展，或者出現不可耐受的毒性，或由患者/研究者決定退出治療或完成35個週期（僅帕博利珠單抗組）的治療；但一線接受化療的患者在確認疾病進展後可交叉至帕博利珠單抗組。

研究顯示，至2020年2月19日資料截止時，共有307例患者被隨機分組（153例接受帕博利珠單抗治療，154例接受化療）。中位（範圍）研究隨訪時間為32。4個月（24。0~48。3）。

帕博利珠單抗組的中位PFS為16。5個月（95%CI：5。4~32。4），化療組為8。2個月（95%CI：6。1~10。2），較化療組延長一倍（HR 0。60；95%CI：0。45~0。80；P=0。0002）。帕博利珠單抗組12個月和24個月的PFS率分別為55。3%和48。3%，化療組為37。3%和18。6%。帕博利珠單抗組3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為22% ，僅是對照組（66%）的三分之一。

圖1： Keynote 177臨床研究結果

基於該臨床研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）於2020年7月批准該適應證；美國國立綜合癌症網路（NCCN）最新版結直腸癌診療指南也優先推薦了帕博利珠單抗一線治療這部分mCRC人群。同時，在2021年6月，帕博利珠單抗也被中國NMPA批准用於MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌。

圖2： 帕博利珠單抗被中國NMPA批准用於MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌

其他的免疫治療研究包括REGONIVO、REGOMUNE、LEAP-005等，但各大研究由於臨床用藥方案不同，其臨床療效各不相同，其中，特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼的REGOTOR研究、阿維魯單抗聯合瑞戈非尼的研究、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的LEAP-005研究、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的研究等均顯示出PD-1/PD-L1藥物聯合抗VEGFR-TKI在MSS型晚期CRC患者中的應用前景。袁瑛教授認為：“晚期結直腸癌患者在沒有免疫治療禁忌症的情況下，一線治療失敗後，也可嘗試進行免疫治療。”另外，Avelumab聯合西妥昔單抗作為再挑戰治療策略，用於經治的RAS野生型轉移性結直腸癌的II期CAVE研究，也獲得了不錯的療效。

圖3：免疫治療方案彙總

非免疫相關的治療進展

袁瑛教授表示，非免疫治療的臨床研究也有了許多進展，主要解決的問題包括：

1、姑息一線治療（三藥+西妥昔PK三藥+貝伐），在RAS野生患者和BRAF V600E突變患者中存在怎麼樣的療效？

2、一線化療聯合抗EGFR之後的維持治療怎麼做最好？

3、FOLFIRI聯合方案能否挑戰二線金標準？

4、後線HER-2擴增患者及肝轉移患者NED後該怎麼做？

在2019-ASCO會上，VOLFI研究發現對RAS野生/BRAF突變mCRC患者，三藥化療+帕尼單抗可獲得85%的ORR，可用於縮瘤；2019-WCGIC會上，ESTER研究發現對RAS野生/BRAF突變mCRC患者，西妥昔+三藥化療可以帶來60%的ORR，可用於縮瘤。

同時，Meta顯示BRAFV600E突變患者一線兩藥化療基礎上加用抗EGFR單抗無額外獲益，既往探索研究發現三藥化療+抗EGFR可帶來60-85%的ORR，TRIBE研究發現三藥化療+貝伐優於FOLFIR1+貝伐。

袁瑛教授遺憾的表示，無論是三藥+西妥昔還是三藥+貝伐，在臨床研究中，都沒有達到預計的ORR。“同時，一線治療後，需要進行維持治療的患者，臨床上應該如何用藥，這個問題指南上也沒有提及。”袁瑛教授強調。

奧沙利鉑的計劃性停藥或停藥是mCRC系統治療的既定策略。因此，不管靶向藥使用情況如何，大多數維持治療主要用藥仍為5-FU。而與靶向血管內皮生長因子受體（VEGFR）的藥物不同，用EGFR單抗治療的RAS野生型mCRC患者使用5-FU進行維持治療的證據有限。PANAMA（AIO KRK 0212）臨床研究探索，對於RAS野生型患者，維持治療5-FU聯合帕尼與5-FU單藥治療的療效差異。研究顯示PFS存在一定差異，但是OS無明顯差異。共248名患者隨機分組，其中125名患者納入5-FU聯合帕尼組，123名患者納入5-FU單藥治療組。5-FU聯合帕尼組的中位年齡為66歲，男性患者佔69。6%，ECOG 0分佔56。8%；5-FU組的中位年齡為65歲，男性患者佔63。4%，ECOG 0分佔60。2%。資料截止時，有218個有效資料，維持治療的PFS在5-FU聯合帕尼組與單用5-FU組相比有所改善（8。8個月與5。7個月）。

袁瑛教授認為，在治療RAS野生型轉移性結直腸癌患者的過程中，5-FU聯合帕尼維持治療療效優於5-FU單藥維持治療，

奧沙利鉑聯合帕米妥單抗應作為誘導治療後的標準維持方案用於治療RAS野生型轉移性結直腸癌。

圖4： 維持治療應如何選擇

最後，袁瑛教授總結道，在免疫治療中，Keynote-177結果夯實帕博利珠在MSI-H患者中的一線治療指南地位和中國適應症，而對於MSS後線患者，免疫聯合抗血管依然結果不一致，但免疫聯合抗EGFR有潛力。

而對於非免疫治療的患者，姑息一線治療，三藥+西妥昔PK三藥+貝伐（RAS野生患者）有DpR優勢，特別是左半原發患者；另外，BRAFV600E突變患者貝伐聯合方案更優。一線化療聯合抗EGFR之後的維持治療推薦5-FU+抗EGFR，但經濟成本較高；需要強調的是，FOLFIRI聯合方案穩坐二線金標準；而FOLFOX+帕尼未達到終點。

TAG: 單抗患者治療直腸癌博利