EGFR（表皮生長因子受體）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）患者常見的基因突變，大約佔到10%~15%，在亞洲人群中，這一數值大約為40%~50%。EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）大約佔所有EGFR突變的4%-12%，由於結構多變、腫瘤突變負荷低，這類患者通常對EGFR-TKIs和免疫治療不敏感，且預後差，一直被認為是臨床棘手難題。

值得欣慰的是，本屆ASCO大會針對EGFR ex20ins突變NSCLC公佈了多項研究進展，具體療效如何，下面一睹為快！

1.Mobocertinib (TAK-788) （摘要號：9014）

Mobocertinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），旨在選擇性靶向EGFR和HER2 ex20ins。2020年4月，美國FDA授予Mobocertinib突破性療法認定，用於治療在接受鉑基化療後疾病進展的EGFR ex20ins突變的NSCLC患者。

Mobocertinib的上市申請基於一項開放標籤、多中心的I/II期臨床試驗資料，包括劑量遞增、劑量擴充套件和EXCLAIM擴增佇列。本次ASCO披露了該試驗中114例鉑類預處理（PPP）佇列和EXCLAIM擴增佇列的更新結果。

截止2020年11月1日，結果顯示，鉑類預處理佇列（n=114），接受Mobocertinib中位治療時間為7個月，IRC（獨立審查委員會）確認的ORR（客觀緩解率）為28%，研究者評估的ORR為35%；疾病控制率（DCR）為78%；中位PFS（無進展生存期）為7。3個月；中位總生存期（OS）為24個月。亞組分析顯示，無論患者是否接受過EGFR-TKI治療、免疫治療，或不同的EGFR exon 20ins突變亞型，都觀察到Mobocertinib的治療獲益。

EXCLAIM擴增佇列（n=96）：接受Mobocertinib中位治療時間為6。5個月， IRC評估的ORR為25%，研究者評估的ORR為32%；DCR為76%；PFS為7。3個月，中位OS尚未到達。

Mobocertinib的安全性可控，最常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括腹瀉、皮疹、甲溝炎、噁心等。

2.DZD9008（摘要號：9008）

DZD9008是我國自主研發的全球創新型針對EGFR/HER2 ex20ins突變的小分子抑制劑，首個適應證為EGFR ex20ins突變的NSCLC。臨床前研究表明，DZD9008對於EGFR/HER2 ex20ins突變腫瘤具有顯著的抑制活性，同時對野生型EGFR抑制作用較弱，因此具有良好的選擇性。

2019年7月至2021年2月，共納入97例攜帶EGFR或HER2突變的NSCLC患者，接受DZD9008給藥。

結果顯示，DZD9008最佳耐受劑量 （MTD）為400mg，劑量限制性毒性（DLTs）為腹瀉和心律失常。56例患者（42。9%的患者腦轉移）接受了療效評估。在≥100 mg劑量水平下觀察到部分緩解。RP2D劑量為300mg/d， ORR為48。4%， DCR為90。3%。在不同的EGFR ex20ins突變NSCLC亞型中觀察到抗腫瘤活性。截至資料截止日期，平均治療時間為100天（範圍1-422）。最長的緩解持續時間超過6個月，22例緩解者中有18例仍在應答。

3.Amivantamab（摘要號：9502）

Amivantamab是一款EGFR/c-Met雙抗藥物，目前已獲FDA加速批准成為首個針對EGFR ex20ins突變 NSCLC的藥物。在 2020 ASCO 大會上，公佈了 I 期 CHRYSALIS 研究的結果。資料顯示，在攜帶 EGFR ex20ins 突變的晚期 NSCLC 患者中，Amivantamab 治療顯示出持久的緩解：在所有可評估患者中，ORR為 36%，中位DOR為 10 個月，臨床受益率（≥部分緩解［PR］+疾病穩定≥12周）為 67%；在先前接受含鉑化療的可評估患者中，ORR為 41%，中位 DOR 為 7 個月，臨床受益率為 72%。

今年ASCO會議上公佈的研究，旨在評估鉑類化療後進展的EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中，對Amivantamab與真實世界療法進行方案驅動的治療比較。研究共納入81例患者，結果顯示，接受Amivantamab 和外部對照（包括化療、免疫治療、EGFR-TKI）治療患者的中位PFS分別為8。3個月和2。9個月［HR = 0。47 （95% CI， 0。34， 0。65）］，中位接受下一次治療時間（TTNT）分別為14。8個月和4。8個月［HR = 0。40 （95% CI， 0。28， 0。57）］；中位OS分別為22。8個月和12。8個月［HR = 0。49 （95% CI， 0。31， 0。77）］。

針對鉑類化療失敗的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，Amivantamab顯示出較高的OS，並且耐受性好。

4.CLN-081（TAS6417）（摘要號：9077）

CLN-081是一種新型口服EGFR-TKI，具有EGFR突變的廣泛適應性。今年ASCO年會公佈了一項多中心Ⅰ/Ⅱa期試驗的中期結果，旨在評估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突變 NSCLC中的作用。

截至2021年4月1日，該研究納入了45例既往接受鉑類藥物治療的EGFR ex20ins 突變NSCLC患者。入組患者接受CLN-081治療，劑量分別為30mg、45mg、65mg、100mg和150mg。

在42例療效可評估的患者中，98%的患者達到了部分緩解或疾病穩定的最佳反應，其中21例達到PR，20例患者SD，1例疾病進展。≥6個月DCR達64%。接受100mg BID的患者，54%（7/13）患者達到PR。CLN-081起效迅速，76%的患者在治療第六週出現了一定程度的腫瘤縮小。患者報告的呼吸困難、呼吸急促和咳嗽症狀迅速改善。

5.Poziotinib（摘要號：9093）

攜帶EGFR ex20ins突變的NSCLC患者，一般腦轉移風險較高。Poziotinib是一款具有較高入腦活性的小分子靶向藥物。本次ASCO大會公佈了poziotinib正在進行的一項II期臨床試驗——ZENITH20研究，重點分析對於存在腦轉移的EGFR ex20ins突變NSCLC的治療效果。

研究共分為三個佇列：第一佇列（n=115）患者有EGFR基因突變且之前經過抗EGFR藥物治療；第二佇列（n=90）患者有HER2基因突變且之前經過抗HER2治療；第三佇列（n=79）患者有EGFR基因突變但未經治療。這三組患者都包含存在穩定腦轉移的患者。入組的患者每天口服16毫克的poziotinib，隨訪時間長達24個月。

結果顯示，對於存在腦轉移患者的治療應答率為22。2%，疾病控制率為88。9%。三組患者疾病穩定的比例為80。6%，第二組患者沒有出現病情進展。這表明poziotinib對EGFR和HER2的插入突變都有治療效果，而且對存在腦轉移的患者也有治療活性。

針對EGFR基因的20外顯子突變的靶向藥物更多的正在臨床試驗中。對於這種型別的基因突變，雖然較為罕見，但所佔比例相對於我國肺癌患者的基數而言，仍舊不是少數。我們共同期待患者會有越來越多的用藥選擇。

風風雨雨二十年，激酶抑制劑的未來在何方？

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