據最新流行病學調查資料顯示，中國成人哮喘患者約為4570萬，同時，全國城市14歲以下兒童哮喘的累積患病率從2000年的1。97%上升到2010年的3。02%， 增長了52。8%，兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢不容忽視［1-3］。儘管大部分哮喘患者可以透過低-中劑量吸入糖皮質激素（ICS）得到控制，但仍有相當一部分患者使用中高劑量ICS後仍無法控制哮喘症狀，需要急診救治或住院治療，為家庭和社會帶來沉重的經濟負擔［4， 5］。目前兒童重症哮喘的氣道炎症反應可分為三種類型：輔助T淋巴細胞2（Th2）型、中性粒細胞型及粒細胞缺乏型，其中以免疫球蛋白E（IgE）升高的Th2型炎症最為常見，而中性粒細胞型和粒細胞缺乏型在兒童哮喘中少見［4］。IgE在Th2型哮喘的發生發展中起關鍵作用，因此，IgE有望成為Th2型兒童中重度過敏性哮喘的有效治療靶點［4］。

1、Th2型炎症

兒童重症哮喘是一組表型異質性疾病，瞭解不同哮喘患者的病理生理過程是做出個性化管理方案的基礎［4］。Th2型炎症的特徵是細胞因子升高，如白細胞介素-4（IL-4）、IL5和IL-13等。眾所周知，IL-4和IL-5可分別促進漿細胞釋放IgE和嗜酸性粒細胞生成，因此，Th2型炎症常伴隨血清IgE和嗜酸性粒細胞比例升高［6］（圖1）。IgE在超敏反應的整個過程中均發揮重要作用［4］。IgE由漿細胞產生並釋放，其可與細胞表面高親和力受體（FcεRI）和低親和力受體（FcεRII）結合，從而發揮免疫調節功能，具體包括上調IgE受體水平、提高肥大細胞存活率、促進Th2型細胞因子的表達以及促進白三烯和前列腺素的合成等［4］。此外，在成人重症哮喘患者中，半數以上可見痰嗜酸性粒細胞升高（痰樣本中嗜酸性粒細胞≥2%），且這部分患者被認為有糖皮質激素抵抗。然而嗜酸性粒細胞升高對兒童重症哮喘的意義尚不明確，有研究認為兒童哮喘嗜酸性粒細胞升高意味著患者學齡前或學齡早期發病，哮喘控制差，特異反應性強，肺功能受損，且更容易發生氣道反應性升高，急性發作率亦更高［4］。

圖1. Th2型炎症機制[6]

2、奧馬珠單抗藥理機制

總體而言，IgE通路中的細胞因子是導致患者發生I型超敏反應臨床表現的主要原因，針對IgE的特異性靶向治療是治療過敏性疾病的合理途徑［4］。奧馬珠單抗是哮喘領域首個，也是中國唯一獲批的抗IgE靶向治療藥物［4］，其具有以下作用：

2.1  靶向結合IgE

奧馬珠單抗可以靶向結合體內遊離IgE，直接阻斷其與效應細胞（嗜鹼粒細胞及肥大細胞）表面的FcɛRI和FcεRII結合，從而減少炎症細胞啟用和多種促炎介質釋放（圖2）［4， 7-10］。

圖2. 奧馬珠單抗可以靶向結合體內遊離IgE[7-10]

2.2  下調FcεRI受體表達

奧馬珠單抗可以下調嗜鹼性粒細胞、肥大細胞及漿細胞樣樹突狀細胞表面高親和力FcɛRI受體的表達，進而抑制肥大細胞和嗜酸性粒細胞活性，抑制Th2介導的炎症反應（圖3）［4， 11-14］。

圖3. 奧馬珠單抗可下調FcεRI受體表達[11-13]

2.3  改善氣道重塑

研究顯示，氣道平滑肌細胞表面也有IgE高親和力受體的存在（圖4）［4］。在哮喘患者中，氣道平滑肌細胞表面高親和力受體可能被IgE啟用，從而導致持續氣道炎症反應和促進細胞外基質膠原蛋白生成，對氣道產生嚴重影響［4］。奧馬珠單抗可阻斷IgE與IgE高親和力受體的結合，減輕氣道炎症，減少膠原蛋白沉積，延緩基底膜增厚和氣道重塑。研究顯示，成人哮喘患者使用奧馬珠單抗治療一年後，支氣管基底膜厚度顯著降低［4］。因此，奧馬珠單抗亦可能具有疾病修飾作用，可以干預哮喘自然史［4］。但其具體機制，尤其是奧馬珠單抗對於兒童哮喘患者的氣道重塑的影響仍需進一步探究。

注：藍色：細胞核，綠色：FcεRI；右上角小圖：正常人群氣道平滑肌細胞

圖4. 哮喘患者氣道平滑肌細胞免疫熒光染色[15]

2.4  增強機體抗病毒免疫應答

奧馬珠單抗還具有增強機體抗病毒免疫應答作用［4］。研究顯示奧馬珠單抗可透過減少遊離IgE並降低樹突狀細胞FcɛRI表達，進而減少IgE與樹突狀細胞表面受體交聯及促進干擾素-α（IFN-α）分泌，從而提高機體抗病毒免疫應答，減少病毒誘發的哮喘急性發作（圖5）［16］。

圖5. 奧馬珠單抗的抗病毒免疫應答作用機制[16]

2.5  抑制IgE的合成

奧馬珠單抗透過使B細胞進入“無效能”狀態，可降低結合膜型IgE陽性（mIgE+）B細胞數量，進而影響B細胞向漿細胞轉化，導致漿細胞自然凋亡，從源頭減少了IgE生成（圖6）［13， 17］。

圖6. 奧馬珠單抗可抑制IgE的合成[13, 17]

2.6  恢復調節性T細胞（Treg）功能

Treg由高表達ICOS-L（暫無中文統一命名）的漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）誘導初始T細胞分化產生［18， 19］。在正常情況下，pDC高表達ICOS-L，誘導初始T細胞分化產生Treg，Treg可抑制Th2增殖、Th2型細胞因子分泌、IgE生成、肥大細胞等炎症細胞活化，以及T細胞向組織重塑部位遷移［18， 19］。在過敏性哮喘患者體內，IgE與pDC表面FcεRI結合，形成大量IgE-FcεRI交聯，導致pDC誘導初始T細胞分化Treg能力減弱，從而抑制了Treg的免疫調節作用［18， 19］。奧馬珠單抗同時具有結合遊離IgE和降低pDC表面FcεRI表達的雙重作用。目前有研究發現奧馬珠單抗可有效減少過敏性疾病患者體內IgE-FcεRI交聯，恢復Treg的產生，進而恢復Treg細胞功能（圖7）［18， 19］。

圖7. 奧馬珠單抗可以恢復Treg功能[18, 19]

3、奧馬珠單抗療效

多項國外隨機對照研究和真實世界研究均驗證了奧馬珠單抗用於兒童過敏性哮喘的有效性（表1）［4］。結果顯示，兒童重度過敏性哮喘患者在使用奧馬珠單抗治療後，100%患兒停用口服糖皮質激素（OCS），55-100%的患者停用ICS，同時，奧馬珠單抗還可以幫助患者改善肺功能、減少91%患者的急性發作次數、提高生活質量及降低住院率等［4］。

表1. 奧馬珠單抗療效研究[4]

團委書記—張建國

奧馬珠單抗的安全性良好，不良反應發生率與安慰劑相當。兒童較常見不良反應為上腹痛、一過性發熱或頭痛，這些反應多為輕度或中度［20］。在成人中發生藥物過敏的機率為0。1-0。2%，但在兒童中目前尚無發生嚴重藥物過敏或過敏性休克的報道［4， 21］。

5、臨床預估應答的指標

由於哮喘具有高度異質性，臨床上需要根據患者的指標判斷其在使用奧馬珠單抗後是否有效應答及患者是否會因奧馬珠單抗獲益。總IgE水平是判斷患者是否適合應用奧馬珠單抗治療的首要指標［4］。與過敏原特異性IgE相比，總IgE對預估患者應答更有臨床意義。同時，有研究顯示，第1秒內用力呼氣量佔預計值百分比（FEV1%）［4］。另外，也有研究認為，滿足撥出氣一氧化氮水平（FeNO）≥ 19。5 ppb、嗜酸性粒細胞計數≥260/μl、血清Periostin蛋白>50ng/ml任一條件的患者使用奧馬珠單抗治療後急性發作減少更顯著［4］。綜合各文獻資料，適合使用奧馬珠單抗治療的患者條件為：重症哮喘；中重度（持續性）哮喘患者，合併較嚴重過敏性疾病（如特應性皮炎、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎等、食物過敏等）、嗜酸性粒細胞計數>300/μl（300×106/L）、總IgE升高以及FeNO升高［4， 5， 21］。

6、結論

臨床醫生可根據患者的哮喘表型為其制訂個性化管理方案。Th2型哮喘是兒童哮喘最常見表型，IgE在其中起重要作用。儘管目前已有中重度過敏性哮喘的標準治療方案，但許多患者仍無法得到有效控制。奧馬珠單抗作為首個也是我國目前唯一一個獲批的抗IgE生物靶向治療藥物，給這些患者帶來了治療的新希望。奧馬珠單抗在兒童患者（≥6歲）中的療效及安全性已得到充分論證。下一步研究方向是確定抗IgE治療在氣道重塑中的潛在獲益，進一步探索潛在臨床生物標誌物，同時解決目前未被滿足的需要。

參考文獻

向上滑動閱覽

1。 Huang K， Yang T， Xu J， et al。 Prevalence， risk factors， and management of asthma in China： a national cross-sectional study。 The Lancet， 2019，394（10196）：407-18。

2。 中華醫學會變態反應分會呼吸過敏學組。 中國過敏性哮喘診治指南（第一版，2019年）。 中華內科雜誌， 2019，58（9）：636-54。

3。 中華醫學會兒科學分會呼吸學組。 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）。 中華兒科雜誌， 2016，54（3）：167-81。

4。 Pajno GB， Castagnoli R， Arasi S， et al。 Pediatric use of omalizumab for allergic asthma。 Expert Opin Biol Ther， 2020：1-9。

5。 張園園， 李慧文， 陳志敏。 抗IgE單克隆抗體在學齡期過敏性哮喘患兒中的應用研究進展。 中華兒科雜誌， 2020，58（03）：255-8。

6。 Eagar TN， Miller SD。 16 - Helper T-cell subsets and control of the inflammatory response。 In： Rich RR， Fleisher TA， Shearer WT， Schroeder HW， Frew AJ， Weyand CM， editors。 Clinical Immunology （Fourth Edition）。 London2013。 p。 203-14。

7。 Sutton BJ， Gould HJ。 The human IgE network。 Nature， 1993，366（6454）：421-8。

8。 Holgate ST。 New strategies with anti-IgE in allergic diseases。 World Allergy Organ J， 2014，7（1）：17。

9。 Pelaia G， Gallelli L， Renda T， et al。 Update on optimal use of omalizumab in management of asthma。 J Asthma Allergy， 2011，4：49-59。

10。 Holgate S， Smith N， Massanari M， et al。 Effects of omalizumab on markers of inflammation in patients with allergic asthma。 Allergy， 2009，64（12）：1728-36。

11。 Beck LA， Marcotte GV， MacGlashan D， et al。 Omalizumab-induced reductions in mast cell Fce psilon RI expression and function。 J Allergy Clin Immunol， 2004，114（3）：527-30。

12。 Prussin C， Griffith DT， Boesel KM， et al。 Omalizumab treatment downregulates dendritic cell FcepsilonRI expression。 J Allergy Clin Immunol， 2003，112（6）：1147-54。

13。 Chang TW。 The pharmacological basis of anti-IgE therapy。 Nat Biotechnol， 2000，18（2）：157-62。

14。 Kawakami T， Blank U。 From IgE to Omalizumab。 J Immunol， 2016，197（11）：4187-92。

15。 Gounni AS， Wellemans V， Yang J， et al。 Human airway smooth muscle cells express the high affinity receptor for IgE （Fc epsilon RI）： a critical role of Fc epsilon RI in human airway smooth muscle cell function。 J Immunol， 2005，175（4）：2613-21。

16。 Castillo JR， Peters SP， Busse WW。 Asthma Exacerbations： Pathogenesis， Prevention， and Treatment。 J Allergy Clin Immunol Pract， 2017，5（4）：918-27。

17。 Chan MA， Gigliotti NM， Dotson AL， et al。 Omalizumab may decrease IgE synthesis by targeting membrane IgE+ human B cells。 Clin Transl Allergy， 2013，3（1）：29。

18。 Palomares O， Akdis M， Martin-Fontecha M， et al。 Mechanisms of immune regulation in allergic diseases： the role of regulatory T and B cells。 Immunol Rev， 2017，278（1）：219-36。

19。 Palomares O， Yaman G， Azkur AK， et al。 Role of Treg in immune regulation of allergic diseases。 Eur J Immunol， 2010，40（5）：1232-40。

20。 Rodrigo GJ， Neffen H。 Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents。 Pediatr Allergy Immunol， 2015，26（6）：551-6。

21。 虞琳， 張慧珊， 趙欣， et al。 奧馬珠單抗治療兒童中重度變應性哮喘療效及安全性的病例系列研究。 中華實用兒科臨床雜誌， 2020，35（8）：617-21。

主講專家——葉樂平教授

• 醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師

• 北京大學第一醫院兒科呼吸專業組組長暨兒科呼吸學科帶頭人

• 國家衛健委兒科呼吸內鏡診療技術專家組成員

• 中國醫師協會呼吸醫師分會兒科呼吸工作委員會副主任委員

• 中華醫學會呼吸病學分會介入呼吸病學組委員

• 中華醫學會兒科分會呼吸學組支氣管鏡協作組副組長

• 中國醫藥教育協會兒科專業委員會委員

• 中國醫師協會內鏡醫師分會委員會委員暨呼吸內鏡專業委員會常委

• 中國醫師協會兒童重症醫師分會介入肺科專業委員會副主任委員

• 中國醫師協會內鏡醫師分會兒童呼吸內鏡專業委員會常委

• 北京醫學會呼吸內鏡和介入學分會常務委員

• 北京醫學會兒科學分會呼吸學組委員

• 主要學術成就：主持4項國家自然科學基金專案等多項課題；國內首例兒童經支氣管針吸活檢術（TBNA）實施者，提高了兒童肺內佔位性病變及縱隔淋巴結腫大病變的病因診斷水平；發表論文80餘篇，其中以第一或通訊作者發表SCI收錄論文19篇，總影響因子85分；作為第一完成人的課題榮獲2015年度省部級科技進步二等獎等獎項

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