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“突破底線” 還是 “思維的轉變”？FDA加速批准阿爾茨海默症新藥阿杜卡瑪單抗上市，科學界、業界和相關從業者對此褒貶不一。儘管如此，清華大學藥學院魯白教授認為，這是一件會影響整個神經系統疾病藥物研發的大事。

撰文｜劉楚

責編｜陳曉雪

當地時間6月7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈批准渤健（Biogen）公司研發的阿爾茨海默症新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市，但需要繼續研究該藥的臨床效果 ［1］。

阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗稱 “老年痴呆症”，是一種最常見的神經退行性疾病，老齡化社會中阿爾茨海默症的家庭負擔和社會負擔日益受到關注。目前，美國約有600萬阿爾茨海默症，我國學者研究估算中國60歲及以上人群中阿爾茨海默病患者983萬人。

這是FDA自 2003 年以來首次批准用於治療阿爾茨海默症的新藥，訊息一經傳出即引發完全不同的評論。FDA是世界上最為權威的藥品監管部門之一，此舉被一些業內人士評價為 “自砸金字招牌”，而且 “危害巨大”。也有專業人士認為，這一加速批准的案例，實際上是改變了一些重大而未滿足需求疾病的審批思維，將對相關疾病的研究產生很大的促進作用。

那麼，為何FDA批准阿杜卡瑪單抗會引發如此巨大的爭議呢？

試驗幾經分析，藥物得以曲折上市

阿爾茨海默病的致病機理至今成謎，比較主流的病因包括β澱粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經炎症假說等。在工業界，圍繞β澱粉樣蛋白假說的新藥研發已經持續20年，但始終未能透過臨床試驗的驗證。

阿杜卡瑪單抗就是一款針對β澱粉樣蛋白靶點的人源化單克隆抗體藥物，機理是透過選擇性地與阿爾茨海默症患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合啟用免疫系統，將沉積的蛋白清除出患者大腦。

此前，阿杜卡瑪單抗的兩項全球三期臨床試驗被渤健及合作公司衛材叫停，因為第三方獨立資料監測委員會對兩項研究的資料全面分析後，認為阿杜卡瑪單抗對於阿爾茨海默症以及輕度阿爾茨海默症引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點。

大規模雙盲臨床試驗，通常被認為是檢驗藥物對患者安全性和有效性的金標準。2019年3月阿杜卡瑪單抗三期臨床試驗叫停，業界一片哀鴻，這意味著又多了一個針對β澱粉樣蛋白靶點的藥物的失敗案例。

儘管如此，渤健並未放棄，而是採取了回顧性分析，開始針對已叫停的兩項三期臨床試驗資料進行重新分析，並且得出結論：一項三期結果主要終點達到了統計學差異，另一項沒有，但兩項研究都觀察到PET下中樞神經系統β澱粉樣蛋白斑塊減少。後者也成為 FDA 最終加速批准阿杜卡瑪單抗上市所用的替代終點（surrogate endpoint）。

2020年7月，在與FDA四次會議溝通下，渤健及合作公司衛材向FDA正式提交了補充資料。2020年8月，FDA正式受理並啟動了優先審評審批程式，對阿杜卡瑪單抗進行加速審評。

3個多月後，FDA針對這款有爭議的藥物專門組建了外部專家委員會並舉行外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會議。然而，這場公開透明的諮詢會上，專家的投票總體上持反對意見，並在當時受到了廣泛關注和媒體報道。

到了今年的6月7日，FDA宣佈透過加速批准程式（Accelerated Approval Program）批准阿杜卡瑪單抗上市，相當於是繞開了外部專家委員會的反對意見。

據FDA官網資訊，加速批准程式是針對用於治療嚴重或危及生命的疾病、相對於現有的治療方法具有重要治療優勢的藥物。相比常規審評程式，FDA 在加速審批程式中可以根據藥物對替代終點（surrogate endpoint）的影響來審批，替代終點選擇應能夠或至少理論上可以預測患者臨床獲益。按照加速審批流程批准上市的藥物，企業必須繼續研究，以驗證藥物是否提供了預期的臨床益處 ［2］。

這首先引發了外部專家委員會的強烈不滿。

“加速批准不應該成為臨床試驗資料不足以滿足正常批准的備份方案。” 美國FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會成員、哈佛大學教授 Aaron Kesselheim 在推特上評論說。今年3月，Kesselheim曾和其他兩位FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會成員一起在JAMA 上發表評論，表達他們對阿杜卡瑪單抗上市的反對意見，認為臨床試驗的資料沒有說服力。他們認為，隨機雙盲臨床試驗仍應是監管機構用來評估產品功效的主要手段，也是患者、醫生和政策制定者對新療法的安全性和有效性有信心的主要保障手段。［3］

FDA：藥物臨床獲益資料複雜，審評結論是大於風險

FDA顯然早已預料到阿杜卡瑪單抗的獲批很難服眾，因此在宣佈批准藥物上市的同時，又釋出一份署名為藥品審評與研究中心（CDER）主任 Patrizia Cavazzoni 的說明 ［4］。

Cavazzoni首先承認這一批准所受到的廣泛關注並會引發爭議，並解釋了為何作出這一決定。

“我們仔細梳理審查了該藥物的臨床試驗結果，徵求了外周和中樞神經系統藥物顧問專家委員會的意見，聽取了患者社群的意見，並審評了所有相關資料。我們最終決定使用加速審批路徑。” Cavazzoni指出，加速審批路徑旨在為患有嚴重疾病的、具有未竟醫療需求的患者提供早期獲得可能有價值的療法，儘管這些獲益存在一些其他的不確定性，但仍有希望獲得臨床獲益。

“在決定該申請符合加速審批要求時，FDA得出結論，阿杜卡瑪單抗對阿爾茨海默症患者的獲益超過了該藥的風險。” Cavazzoni寫道。

Cavazzoni強調，我們非常清楚阿爾茨海默症造成的逐漸和累積性的破壞，因為患者會隨著時間的推移失去記憶和認知功能。“在晚期疾病中，人們無法再進行對話或對周圍環境做出反應。平均而言，患有阿爾茨海默症的患者在確認後可以活4到8年，但有些患者可以活到20年。”

阿爾茨海默症是美國第六大死因。目前超過600萬美國人患有阿爾茨海默症，而隨著人口老齡化，這一數字預計還會增加。

Cavazzoni指出，儘管阿杜卡瑪單抗的資料在其臨床獲益方面很複雜，但FDA已經確定有大量證據表明阿杜卡瑪單抗減少了患者大腦中的β澱粉樣斑塊，並且這些斑塊的減少很可能合理預測對患者的重要獲益。由於FDA批准了阿杜卡瑪單抗，阿爾茨海默症患者有了一種重要且關鍵的新藥來幫助他們對抗這一疾病。

她表示，在阿杜卡瑪單抗進入市場並最終用到患者身上時 ， FDA表示將繼續對其進行監控。此外，FDA要求渤健開展批准後臨床試驗，以確證該藥的臨床獲益。如果藥物不能按預期發揮作用，將採取措施將其從市場上撤銷。

業內爭議：FDA凌駕於科學？阿爾茨海默症患者的聲音在哪裡？

中國科技大學神經退行性疾病研究中心教授申勇在接受《知識分子》採訪時表示，阿杜卡瑪單抗的獲批可以稱為該領域內里程碑式的事件，希望對阿爾滋海默病患者有幫助。“在這個領域20年，此前在美國工作時也參與過一些這個藥物的研究工作，我瞭解這個藥的確是在科學性上有一定的爭議。三期臨床試驗停止之後所進行的回顧性研究後才成功上市，其實這就不再是雙盲隨機性的分析了。因此FDA的批准更像是將行政管理的手段凌駕於科學家的意見。”

申勇認為，這是FDA一次突破底線的批准，有可能引發在這個領域經歷過失敗臨床試驗的藥廠採取相同的措施，“比如有些藥廠也會說那我們是不是也要對我們失敗的藥物進行回顧性分析。”

但從患者獲益角度，申勇也認為既然已經批准，還是非常期待在後續的開放性（open- label）臨床試驗中去觀察藥物對於患者的療效，總結藥物使用臨床經驗。特別是這個藥目前還存在著一些副作用，比如腦水腫和腦微出血，這些都將在後續的開放性臨床試驗（四期）中得到檢驗。“因為我們最終的目標是治療病人，改善病人的認知症狀，加上這個疾病的家庭負擔、社會負擔非常重，如果上市能給患者及家庭帶來希望，也會是FDA考慮的因素之一。” 申勇還預測稱，阿杜卡瑪單抗的獲批將促進圍繞著β澱粉樣蛋白相關的一系列生物標記物的開發新浪潮。

但在福貝生物CEO管小明看來，美國FDA的這一決定，既 “艱難” 又 “聰明”，說明面對一些危害大而目前又無有效治療手段的疾病，監管機構也在改變藥物審批策略。

“儘管尚未看到最後的臨床上受益的終點，但根據藥物對病理標記物的作用作為替代終點（surrogate endpoint），儘早把這些可能有效但尚未確定臨床受益的藥先上市以滿足患者迫切需求，然後再通過後期來驗證，這是一個變化，現在用一個例項來說明這個問題。” 管小明分析說。管小明在製藥工業界有著多年的研發和領導經驗，目前主要聚焦神經系統疾病的新藥開發。

他認為，這一變化代表阿爾茨海默症領域藥物審批思維的重大改變。

“如果按照老的標準，一定要有認知功能和日常功能改善才能透過藥的話，這個就通過不了。但現在換了一種思路，對創新藥開發會有促進作用。大家就會往這方面考慮，包括臨床試驗設計都會有一些不同的做法，以提高成功的可能性。當然，替代終點必須要有足夠的科學依據。而且上市後的臨床4期驗證試驗是證明藥物確實有效的一個必要環節。” 管小明說。

此外，管小明也提及，β澱粉樣蛋白假說本身尚未證實，因此還存在一種可能，就是最終藥物確實可以減少患者β澱粉樣斑塊，但對阿爾茨海默症並無療效。

曾多年負責某跨國藥企AD藥物管線開發的工作人員klaith對阿杜卡瑪單抗的獲批持理解態度：爭議存在意味著話題並不 “非黑即白”，批准或不批准，各有各的道理。

針對有質疑稱FDA為臨床試驗失敗的藥物 “開了口子” 一說，Klaith並不認同。

“我不認為阿杜卡瑪單抗藉助 ‘替代終點’ 上市，會為其他β澱粉樣蛋白藥物上市鋪設捷徑。阿杜卡瑪單抗是全球第一款獲批上市的β澱粉樣蛋白單抗類藥物，也是全球第一款獲批上市的阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物。在其之前，阿爾茨海默病未滿足的醫療需求長期存在。而多款正在臨床開發的候選藥物，將在接下來幾年陸陸續續得到3期試驗結果。如此競爭格局下，想在短期內改用 ‘替代終點’ 上市新藥，意義不大。”

相比沒有參與過阿爾茨海默症藥物實際研發的質疑觀點，klaith還提出一個更為貼近病患的觀點：阿杜卡瑪單抗是有機會重塑整個阿爾茨海默病臨床實踐（clinical practice）的藥物。

由於條件限制，當前阿爾茨海默症診斷臨床實踐其實並不要求憑藉病理依據確診，而是以量表評分甚至是臨床症狀為主。“隨著專門針對β澱粉樣蛋白的藥物上市，臨床工作者勢必逐漸將靶點納入診療流程，採取輔助檢查（如腰穿腦脊液化驗、PET）提高診斷準確率。”

另外，他認為，阿杜卡瑪單抗獲批，有望提升臨床工作者選擇病理診斷確診阿爾茨海默病的意願，而更準確的診斷不僅提高患者用藥有效的可能性，也將反過來促進疾病領域研究。

“我參與阿爾茨海默病藥物臨床開發的兩年多時間裡，大多數精力都花在我們臨床診療工作的基礎設施上。疾病認知差，評分人員缺，診斷手段無，是橫亙在中國阿爾茨海默病臨床研究者前難以迴避的巨大困難，需要各方相互協調、通力合作。所以我完全理解Biogen研發道路的坎坷，FDA決定背後的艱辛。”

Klaith最後表示，也許最終阿杜卡瑪單抗未必能將靶點作用轉化為臨床獲益，但 “無動於衷” 向來不是人類的習慣。“FDA 在自己職責範圍內，做出了評審員認為對於阿爾茨海默症領域最有力的決定。”

參考資料：

［1］https：//www。fda。gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug

［2］https：//www。fda。gov/drugs/information-health-care-professionals-drugs/accelerated-approval-program

［3］Alexander， G。 Caleb， Scott Emerson， and Aaron S。 Kesselheim。 “Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease： scientific evidence and regulatory review involving efficacy， safety， and futility。” JAMA 325， no。 17 （2021）： 1717-1718。

［4］FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease，https：//www。fda。gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

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