隨著世界老齡化的普遍嚴重，人類平均壽命延長，神經退行性疾病變得越來越普遍。儘管它們的發病率越來越高，但缺乏針對這些情緒和經濟消耗障礙的預防或疾病緩解策略。由於中樞神經系統（CNS）內基本缺乏再生能力，

神經退行性疾病不斷攻擊離散的神經元群，是細胞替代療法的絕佳候選疾病。

在這裡，作者回顧了多能幹細胞衍生細胞型別在治療神經退行性疾病中的應用前景。

多能幹細胞提供了一種獨特的、可擴充套件的功能性體細胞來源，有可能替代受損或患病的組織。最近，轉錄因子（TF） 的外源性過度表達為定向分化方法提供了另一種途徑，用於生成特定類別的神經元。

這篇綜述總結了從人類多能幹細胞生成特定細胞型別用於再生醫學的最新進展。該綜述

專注於人類細胞衍生及其在神經變性領域作為細胞療法的應用的最新生物技術進展

（表1）。

表1以選擇性易感性為特徵的常見神經退行性疾病

這些選定的研究闡明瞭生物學概念、實驗方法和治療可能性神經（圖1）和神經膠質（圖2）譜系的體外幹細胞衍生細胞並透過討論該領域的新興技術、當前的侷限性，並總結轉化神經科學中再生醫學的剩餘挑戰。

圖1多能幹細胞分化策略

圖2用於產生神經膠質細胞的多能幹細胞分化策略

帕金森病

帕金森病 （PD）的特徵是幾種神經元亞型的退化，最顯著的是位於中腦腹側的黑質緻密部（SNpc）的多巴胺能神經元。

這些神經元投射到基底神經節的背側紋狀體並在運動控制中發揮作用，這些神經元的喪失導致在PD初期出現運動障礙。

從提供多巴胺能神經元定向分化策略取得了長足的進步。多個研究組開發了方法來產生能夠釋放多巴胺的FOXA2/LMX1A 陽性中腦神經元。例如，Studer小組開發了一種透過將雙SMAD 抑制與SHH 和 FGF8訊號啟用相結合來產生這些神經元的高效方案。中腦命運的關鍵步驟是使用GSK3β 抑制劑實現WNT 訊號的強烈啟用。轉錄因子，如LMX1A，也可用於增強定向分化方法，或用於將成纖維細胞直接重程式設計為多巴胺能神經元，並結合細胞分選方法進一步富集中腦多巴胺能神經元。臨床前研究表明，

人類iPS細胞衍生的多巴胺能神經元在齧齒動物和靈長類動物PD模型中均安全有效。

亨廷頓氏病

亨廷頓氏舞蹈病 （HD）是HTT基因編碼區內的CAG三核苷酸重複擴增引起的，導致亨廷頓蛋白內的聚谷氨醯胺（polyQ）延伸。新紋狀體（尾狀核和殼核）神經元的逐漸喪失和嚴重萎縮破壞了涉及基底神經節的神經元迴路，導致運動障礙逐漸惡化，並且隨著其他大腦區域受到影響，出現顯著的認知和精神症狀。

位於紋狀體中的中型多刺神經元有助於控制運動的複雜迴路。許多小組已經驗證了從幹細胞中產生中型多刺神經元的定向分化方法。組合SHH/WNT 訊號調製誘導前腹命運。最近還描述了一種直接轉化方法，結合了4 種轉錄因子（CTIP2、DLX1、DLX2和 MYT1L）和兩種microRNA（miR-9/9和miR-124），用於將成纖維細胞轉化為中型多刺神經元。

運動神經元病

運動神經元的特定損失是幾種破壞性神經系統疾病的基礎，

包括肌萎縮側索硬化症（ALS） 和脊髓性肌萎縮症（SMA）。這兩種疾病都涉及運動功能的逐漸喪失，最終發展為致命性癱瘓。在幾乎所有（~97%） 的 ALS病例中，大腦和脊髓中的運動神經元都表現出RNA結合蛋白TDP-43細胞定位的病理變化。

運動神經元代表了一組不同的神經元亞型，並提供了思想和身體活動之間的關鍵聯絡。幹細胞科學家開發了透過應用視黃酸（RA） 使細胞向脊髓（神經管的遠端或尾端）身份尾端化，並激活SHH 以腹側化小鼠胚胎幹細胞，以生成運動神經元。另一項研究是能夠將人類iPS 細胞衍生的運動神經元移植到SMA 小鼠模型的腹角中。移植的運動神經元可以存活並移植到小鼠脊髓中，甚至可以改善疾病表型並延長壽命。

限制和挑戰

需要廣泛適用和有效的細胞庫方法來滿足細胞移植治療的需求。日本和美國都在不斷努力篩選和儲存用於同種異體移植的細胞。為了獲得最大的人口覆蓋率，全民幹細胞捐贈者可以成為銀行工作的一部分。該策略建議使用基因工程透過從細胞表面去除MHC分子來降低免疫原性，同時還引入公認的耐受性誘導分子。最終，幹細胞庫將透過提供一種常見且成本較低的現成細胞材料來促進再生療法，這些材料可以在定期和重複臨床使用之前進行徹底表徵。

參考文獻

Limone F， Klim JR and Mordes DA （2022） Pluripotent stem cellstrategies for rebuilding the human brain。Front。 Aging Neurosci。14：1017299。 doi： 10。3389/fnagi。2022。1017299

編譯作者： 原代美少女 （Brainnews創作團隊）

校審： Simon （Brainnews編輯部）

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