作者

：

梅文通， 李非

文章來源：中華普通外科雜誌， 2022， 37（11）

摘要

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一類具有特徵性神經內分泌分化的腫瘤，近年來發病率逐漸提高；pNEN異質性強，手術治療是目前根治該病的唯一方式。由於缺乏高質量大規模臨床研究資料，pNEN的手術治療中仍存有一些爭議性問題；本文歸納了目前pNEN手術治療的熱點問題與研究現狀，以期為該病的診療提供參考。

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一類具有特徵性神經內分泌分化的腫瘤，約佔全部胰腺腫瘤的2%~4%，發病率約在百萬分之四［1］。隨著診療手段的進步，pNEN的預後逐漸改善。pNEN依據是否因分泌激素導致相應症狀可分為有功能型與無功能型，後者約佔到全部病例的80%［2］，部分患者晚期因轉移灶或腫瘤區域性壓迫造成症狀才被發現。pNEN異質性強，分化好的pNEN生長緩慢，侵襲性小，而分化不良的腫瘤預後往往較差。目前，手術仍是根治pNEN的唯一途徑，也是改善患者預後的重要方式。然而，目前針對pNEN手術的研究較胰腺癌少，既有研究結果仍存爭議，現行多部指南也有差別。本文歸納pNEN手術治療相關研究的現狀，總結仍需探索的問題，以期為pNEN的診療與科研提供參考。

一、pNEN的手術指徵

手術在pNEN綜合治療中占主導地位。依據我國胰腺神經內分泌腫瘤診療指南、NCCN指南、歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）指南等，對於散發型的、有功能的pNEN，包括胃泌素瘤、胰島素瘤等，共識是儘可能在診斷後行手術治療；對於散發型、無功能的pNEN，>2 cm者也要接受手術治療。

目前研究的爭議主要在2 cm以下散發型、無功能pNEN的手術指徵。

2012年，Lee等［3］等在梅奧診所開展的含77例非手術患者的研究證實（腫瘤直徑中位數為1 cm），小型無功能pNEN通常生物學行為偏於惰性，非手術治療對影像學觀察穩定的患者是安全的。

另一項病例對照研究［4］也證實，非手術的觀察處理對於小pNEN（觀察組腫瘤直徑中位數為1。2 cm）也是合理的，多數腫瘤未發生進展。

然而多中心研究的資料呈現不同結論，源於美國NCDB資料庫的380例患者的研究發現［5］，<2 cm腫瘤的患者會因手術治療獲得更好的預後；

對於直徑1~2 cm腫瘤患者，Chivukula等［6］透過資料庫分析了約2 500例病例，接受手術者較未接受手術者的五年生存率明顯延長。

Kwon等［7］報道的多中心研究顯示，雖然<1 cm與1~2 cm大小的pNEN臨床病理特徵相似，但是後者復發的機率仍然較1 cm以下的腫瘤高；

Assi等［8］則報道，腫瘤大小在1~2 cm之間的患者能夠從手術切除中獲益，但手術卻不改善1 cm以下腫瘤的患者的生存。

總的來看，源自多中心、不同樣本量的研究中，小pNEN手術獲益的情況並不確定，特別是對於1~2 cm和1 cm以下的pNEN可能需要進一步區分。

除了腫瘤大小，對於小型pNEN的另一顧慮源於其轉移能力。傳統觀點認為小pNEN轉移能力較低，而一項荷蘭多中心研究［9］報道，在<2 cm的腫瘤中（共65例）有55%的病例腫瘤表現出侵襲性，出現淋巴轉移。本中心基於SEER資料庫的研究［10］顯示，<2 cm腫瘤約有22%出現區域性侵犯或遠端轉移。由於既往接受手術治療的2 cm以下的手術患者中，部分是因臨床評估具有生物學不良行為才手術，因此這些回顧性研究的結果可能會放大該類腫瘤發生轉移的機率。但上述研究仍顯示，即使是小pNEN，部分腫瘤仍具有一定的轉移、侵襲的潛能。

一些學者嘗試透過危險因素分析的方式明確2 cm以下pNEN的手術獲益可能。如2019年Raoof等［11］報道腫瘤大小在2 cm以下的患者血清嗜鉻粒蛋白（CgA）水平高（>420 ng/ml）者需要接受手術以改善預後；Vega等［12］透過SEER資料庫分析，發現此類腫瘤的轉移與更高的腫瘤級別、發病年齡小相關，胰體尾腫瘤也更易發生轉移。另有研究建議1~2 cm的pNEN可行活檢，Ki-67%<3%的M0期pNEN整體生存情況較好。

綜合上述內容可以看出，對於2 cm以下散發型、無功能pNEN，多中心資料庫研究顯示了該類腫瘤仍有部分情況需要切除，1~2 cm範圍的腫瘤更需要被重視。2019年起，NCCN指南要求對於最大徑<1 cm的該類腫瘤，在充分評估其腫瘤級別、位置以及合併症後再行觀察。而ENETS指南建議，對於經臨床醫師判斷可觀察的（條件包括G1或低級別G2期、無症狀、未見明確惡性特徵、患者因素等）<2 cm的pNEN，應每6~12個月接受一次檢查，如發現腫瘤增大超過0。5 cm或長徑>2 cm，應進行手術。

遺傳綜合徵相關pNEN的手術治療尚缺乏大樣本研究。ENETS和NCCN相關指南都明確，散發型、無功能、<2 cm的多發性內分泌腺瘤病-1型（multiple endocrine neoplasia 1，MEN-1）相關pNEN可行臨床觀察，其他型別也應考慮手術切除。其他家族遺傳性病如希佩爾-林道綜合徵（Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合徵）、神經纖維瘤病（neurofibromatosis，NF）等相關的pNEN的治療應在腫瘤發生惡性進展之前進行干預。但由於此類腫瘤系基因相關疾病，難以被根治，因此對於低危腫瘤可採取觀察療法，如需手術應行最小限度的胰腺切除以保留胰腺功能；但當腫瘤出現區域性進展、高復發風險及解剖困難時也應進行標準胰腺切除術［13］。VHL併發pNEN的研究相對多，目前認為≥3 cm的腫瘤發生轉移的風險較高，應予以切除［14］，另有研究報道在腫瘤>1。5 cm時進行手術就顯著改善患者生存［15］。

二、pNEN的手術策略

關於手術策略方面，研究焦點主要在於手術方式、切除範圍、淋巴結清掃等方面。

腹腔鏡技術在20世紀90年代初被報道用於胰腺手術，多數研究基於胰腺導管腺癌。腹腔鏡或機器人胰十二指腸切除術相對於傳統開放手術更受醫療中心規模和醫師學習曲線的限制。對於遠端胰腺切除，Han等［16］ 透過94個病例的回顧性研究報道，腹腔鏡胰體尾切除術較開腹手術住院天數更短，而總併發症發生率及患者3年生存情況並無差異；另一項樣本量124例的研究亦證實微創手術較開腹手術住院天數縮短、總生存率相似，且該研究中微創組高級別術後併發症發生率降低，但開腹組切除的淋巴結數目更多［17］。

直接針對pNEN手術方式的研究不多。一項單中心研究報道腹腔鏡胰十二指腸切除術治療pNEN較開放手術具有相同的手術效果和安全性，但清掃淋巴結數目較低［18］。Zhang等［19］比較了214例微創手術與362例開放式手術行遠端胰腺切除的患者，前者在降低失血量、Ⅲ級以上併發症發生率及住院天數方面均具有優勢，而兩組的五年生存率無差異。Cienfuegos 等［20］報道了36例無中轉開腹的全腔鏡pNEN手術，其中50%的患者出現術後併發症，多數為Ⅰ~Ⅱ級，36。1%的患者出現胰周液體集聚，共5例患者手術併發症需接受二次手術處理，其主要原因為出血和胰周膿腫。2019年義大利的一項多中心研究比較腹腔鏡與機器人遠端胰腺切除術治療pNEN認為腹腔鏡組脾臟保留率較低，出血量較多，而兩組的總生存率和無病生存期沒有差異［21］，另有研究認為機器人輔助的腹腔鏡手術能夠減少出血及手術時間，並不增加術後併發症發生［22］。可見腹腔鏡技術在pNEN的遠端胰腺切除術方面已有較快進展，而腹腔鏡胰頭手術及機器人手術仍待更多證據。對於胰體尾手術還涉及脾臟及脾血管的處理。多數研究證實保脾術式具有感染率低、出血少、胰瘻發生率低、手術時間短等優點。Warshaw技術與脾血管保留的保脾手術各有優劣，應結合患者具體情況，部分研究認為保留脾血管能夠降低脾臟梗死及胃底靜脈曲張的發生，但脾腫大時提示脾臟血運異常不建議保留脾血管［23］。

是否所有pNEN患者均需接受標準的胰腺切除術式及淋巴結清掃備受關注。pNEN標準術式包括胰十二指腸切除術、胰體尾切除術及全胰腺切除術；部分pNEN也適用於腫瘤剜除術或胰腺區域性切除術。總體來看標準切除術相對多見，Mintziras等［24］報道了287例接受了胰腺切除術治療的pNEN患者，總共239例（83。2％）接受了包括淋巴結清掃的根治術，40例（14％）施行保留實質的切除術（包括部分切除和剜除），8例（2。8％）僅進行了探查。胰腺部分切除或腫瘤剜除的優勢在於出血少、手術時間短、術後發生胰腺內外分泌功能不全的機率低，而術後發生胰瘻的機率則高於規則切除［25］。2019年一項樣本量為1 020例的回顧性研究報道，pNEN患者R1切除與R0患者的10年內總生存率無差異，患者的生存情況主要取決於脈管及神經侵犯、腫瘤分級及Ki-67指數［26］。然而傳統理念認為R0切除利於惡性腫瘤患者改善預後，因此腫瘤剜除及部分切除術的指徵有賴更多研究。

淋巴結轉移能夠影響pNEN患者預後，2017年ENETS指南建議>2 cm的pNEN都應行標準胰腺切除+淋巴結清掃，<2 cm的建議術中活檢，有研究認為清掃的條件限制在1。5 cm。然而少數研究不建議常規淋巴結清掃，如 Conrad 等［27］ 報道T3~T4期pNEN患者不能從淋巴結清掃中獲益，Mao 等［28］則報道淋巴結清掃對改善患者總生存無意義。鑑於對預後的影響，筆者認為，對於具有惡性傾向的或復發轉移等風險因素的病例仍應進行淋巴結清掃，或至少進行淋巴結活檢。

淋巴結清掃數目是另一個頗具意義的話題，當決定進行標準胰腺切除術後，如行Whipple手術時可按照胰腺癌而行規範的淋巴結切除，但pNEN胰體尾切除並未明確至少應切除多少淋巴結。Lopez-Aguiar等［29］報道至少應切除7個淋巴結才能有效識別淋巴結轉移的患者從而改善無復發生存期，而Ding等［30］ 報道對於無功能pNEN清掃20個以上淋巴結能夠達到最大的陽性淋巴結識別度。然而目前關於清掃數目的研究仍缺乏高級別證據，筆者認為在具有淋巴結轉移風險情況下應儘可能進行詳盡的淋巴結清掃。

區域性進展期pNEN的手術治療研究不多。Titan 等［31］ 報告了99例區域性進展期不伴遠端轉移的pNEN接受手術治療的患者，其中87%的患者進行了聯合器官切除，17%患者還聯合了大血管切除，5年無病生存率為61%，總生存率為91%。Thiels等［32］ 對95例接受了Whipple術的患者進行研究，其中26例聯合臟器切除或血管切除，這些患者的生存均有改善。可見區域性進展期pNEN患者仍可能從手術為主的綜合治療中獲益。

三、肝轉移的pNEN的處理

肝臟是pNEN常見的轉移器官，轉移性pNEN的處理方式多樣，首先對於原發灶，一項基於SEER資料庫11年記錄的Ⅳ期pNEN的研究顯示［33］，392例（19。9％）接受了姑息性原發性腫瘤切除術，多因素分析顯示此類患者在總生存期和腫瘤特異性生存率上均獲益，而未進行原發性腫瘤切除的患者的上述指標則較差。切除原發灶後的患者中，胰體尾腫瘤、低齡及腫瘤低級別是患者生存獲益的因素［34］。肝轉移灶的手術方式包括根治性切除、減瘤術和肝移植術。根治性切除術術後仍有較高復發風險，有報道患者無病生存期均數為3。1年，五年生存率為40。4%［35］。對於減瘤術，研究證實當減瘤體積達到70%以上時就能給患者帶來生存獲益［36］。因此仍建議儘可能對有手術條件的患者行手術治療。一篇系統綜述［37］回顧了多類NEN發生肝轉移而接受移植的治療情況，總體上肝移植後的複發率為31。3％~56。8％，5年總生存率為63％。其中導致生存惡化的風險因素包括腫瘤累及肝臟體積超過50%，高Ki-67指數以及原發在胰腺的NEN。而NEN肝轉移的移植手術適應證包括無肝外轉移、<50％的肝臟受累、腫瘤Ki-67指數<10％、腫瘤級別較低、年齡<50~60歲（相對標準）、疾病穩定維持>6個月。

四、總結與展望

pNEN腫瘤異質性高，患者預後差異較大。外科手術仍是目前根治該病的最佳選擇，個性化治療十分重要。但考慮到疾病的人群發病率不高，且胰腺手術的結果受醫療團隊的技術影響較大，因此目前仍很難獲得高質量證據來解決本文中所提到的爭議與困惑。後續研究仍有賴多中心共同合作以達成治療共識。

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