近日，美國生物技術公司渤健（Biogen）開發的阿爾茨海默病新藥aducanumab上市申請，被FDA批“沒有提供強有力的證據支援aducanumab治療阿爾茨海默氏病的有效性”。FDA要求渤健提供更多證據，證明該藥可以減緩與疾病相關的認知能力下降。這無疑是對“β-澱粉樣蛋白抗體治療”的又一次“打擊”。

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tau蛋白是導致阿爾茨海默病（AD）的元兇？

關於AD的致病機制，醫學界普遍比較認同大腦中的β-澱粉樣蛋白和tau蛋白與疾病發生有關。異常水平的β-澱粉樣蛋白會形成大腦神經元之間的斑塊，擾亂細胞功能，另外，在沉積為斑塊前還會產生毒性可溶性寡聚體或聚集體。他們可以直接毒害細胞、破壞神經傳遞。

而tau蛋白過磷酸化可弱化軸突，使其與微管不能連線，同時也會形成蛋白肌絲，在後期還會形成神經原纖維纏結，阻塞神經元的傳輸系統。

tau蛋白形成神經原纖維纏結的過程

美國加州大學舊金山分校的研究人員發表在Science子刊上的一篇最新研究，發現

對病理性tau蛋白進行大腦成像，可提前一年或更長時間可靠預測阿爾茨海默病患者中發生腦萎縮的位置

。相比之下，數十年來一直是AD研究和藥物開發重點的澱粉樣蛋白“斑塊”的位置，在預測隨著這種疾病的進展大腦損傷如何展現出來方面幾乎沒有用。

對阿爾茨海默病患者（AD）的屍檢也表明，tau蛋白恰好聚集在腦萎縮最嚴重的地方以及有助於解釋患者症狀差異的其他位置（比如，與語言相關的區域和與記憶相關的區域）。

研究結果使得科學家們日益認識到

tau蛋白比β-澱粉樣蛋白更能直接導致阿爾茨海默病中的

大腦病變。

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神經元tau蛋白的乙醯化與AD有關

屍檢研究表明，

在AD患者的腦中存在tau蛋白乙醯化的增加

。2021年4月，來自美國克利夫蘭醫療中心的Andrew A。 Pieper教授團隊於Cell雜誌上線上發表了最新文章，探尋了tau蛋白乙醯化引發AD的原因。

實驗顯示，乙醯化tau蛋白可以降低軸突初始節段主要成分的表達水平，引起軸突退化，並使得病理性tau蛋白異常定位於神經元的樹突間隔中，證實了

乙醯化的Tau蛋白對神經元有直接毒性。

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NAD+提升可阻止Tau蛋白乙醯化

此外，研究人員還發現去

乙醯化蛋白Sirt1活性的增加，可阻止Tau蛋白乙醯化、神經退行性病變及行為障礙

。由於Sirt1活性高度依賴於NAD+，該團隊使用NAD+增加去乙醯化酶Sirt1的活性，在小鼠模型中也發現了tau蛋白乙醯化水平的降低，並阻止了軸突變性和tau蛋白的異常定位。

NAD+，是人體中的一種重要輔酶。由David Sinclair博士領導的一組哈佛大學科學家進行的實驗中表明給小鼠注射NAD+僅僅一週，兩歲小鼠的身體狀態恢復到了六個月大，這相當於在短短一週內將60歲的男人帶回了20歲。但是，NAD+的總含量會隨著時間的推移高速耗盡，從而導致各種老化現象及老化相關疾病，當我們達到40至60歲時，NAD+的損失將近50%。

而NMN（煙醯胺單核苷酸）作為NAD+的前體，補充NMN可以直接在人體內合成NAD+，提升NAD+水平。根據華盛頓大學醫學院2017年臨床前實驗，

以300mg/KG劑量NMN餵養小鼠6個月，提升了31%的 NAD+

（圖2）

圖2。 以300mg/KG劑量NMN餵養小鼠6個月

根據降低tau蛋白乙醯化可以保護神經元的理念，我們或可大膽推測，NMN產品可以透過增加NAD+水平從而減少tau蛋白乙醯化，對阿爾茨海默症有所改善？

事實上，包括中國在內的各國研究團隊都發現，NMN真的可以改善阿爾茨海默症。

同濟大學醫學院與南京醫科大學的研究團隊，發文論述NMN可逆轉阿爾茨海默症

但是僅有NMN這一種物質可以提升NAD+水平嗎？

根據南加州大學藥學院2020年的小鼠實驗，以100mg/KG劑量D-黃酮餵養酒精肝小鼠2個月，NAD+提升了

300%

（圖3）。

圖3。 以100mg/KG劑量D-黃酮餵養酒精肝小鼠2個月

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根據降低tau蛋白乙醯化可以保護神經細胞的理念，我們或可大膽推測，透過增加NAD+水平啟用Sirt1，從而減少tau蛋白乙醯化，或許會成為阿爾茨海默症藥物研發道路上一個新的思路。那麼更高效、成本更低的快速提升NAD+水平的技術，將會成為市場的首選。

參考文獻：

①Renaud La Joie et al。 Prospective longitudinal atrophy in Alzheimer‘s disease correlates with the intensity and topography of baseline tau-PET。 Science Translational Medicine， 2020， doi：10。1126/scitranslmed。aau5732。

②Shin et al。， Reducing tau acetylation is neuroprotective in braininjury， 2021， Cell 184， 1–18。

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