在之前的研究中，科學家們已發現一種稱為IL-24（白細胞介素-24）的蛋白以多種不同的方式攻擊各種癌症。在一項新的研究中，透過T細胞工程，來自美國弗吉尼亞聯邦大學的研究人員發現利用T細胞將編碼IL-24的基因（稱為MDA-7）遞送到實體瘤中，可以阻止多種癌症的腫瘤生長，並抑制癌症向其他組織的擴散。

相關研究結果發表在2021年5月的Cancer Research期刊上，論文標題為“Engineering T Cells to Express Tumoricidal MDA-7/IL24 Enhances Cancer Immunotherapy”。

研究人員表示，他們參與的研究工作擴大了免疫療法的範圍，他們的方法不太依賴於癌細胞表達的特定靶標。畢竟，這不是第一次將T細胞設計用於癌症免疫治療。

美國食品藥品管理局（FDA）批准的旨在摧毀表達特定表面分子的癌細胞的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法在治療血液和淋巴系統的晚期癌症方面已顯示出巨大的成功。但是，CAR-T細胞在治療前列腺癌或黑色素瘤等實體瘤方面取得的進展有限，因為構成這些腫瘤的細胞並不完全相同，這阻礙了工程化T細胞對腫瘤細胞的識別和攻擊。

研究人員用MDA-7/IL-24武裝T細胞，以更廣泛地靶向癌症。他們對T細胞進行基因改造使之表達MDA-7/IL-24，從而允許這些T細胞殺死癌細胞，不論後者是否表達靶分子。這將有助於阻止癌細胞逃避免疫攻擊。

在亞細胞水平下，MDA-7/IL-24與細胞表面上的受體結合，並指示它們製造和釋放更多的MDA-7/IL-24蛋白。如果細胞是正常的，該蛋白只是被分泌出來，不會發生損害。但如果細胞是癌細胞，MDA-7/IL-24會導致氧化應激損傷，並最終導致細胞死亡，這不僅發生在原發性腫瘤內，而且發生在遠處的轉移灶中——90%的患者死亡的原因。

作為這一過程的結果，免疫系統產生了理論上可以在腫瘤復發時殺死它的記憶T細胞。在整個腫瘤層面，IL-24也阻止了血管的形成，使腫瘤失去了維持其無節制生長所急需的營養物。在患有前列腺癌、黑色素瘤或其他轉移性癌症的小鼠中，表達MDA-7/IL-24的T細胞（即MDA-7/IL-24 T細胞）比未修飾的T細胞更能減緩或阻止癌症進展。

患有前列腺癌的對照組小鼠（上左側）顯示肺部有大面積的轉移病灶（藍色）。當一部分小鼠接受未修飾的T細胞治療時（上右側），它們體內的繼發性腫瘤比未接受治療的小鼠要小。當另一組小鼠接受經基因改造後表達MDA-7/IL-24的T細胞時（下側），轉移病灶縮小得更多，在某些情況下甚至縮小到沒有。

圖片來自Cancer Research， 2021， doi：10。1158/0008-5472。CAN-20-2604。

研究還發現，用MDA-7/IL-24武裝T細胞，使它們能夠更好地生存，並在腫瘤微環境中增殖。腫瘤微環境通常對免疫細胞非常不利。他們發現MDA-7/IL-24可以幫助T細胞增殖並超過癌細胞的數量。

在臨床上，這種方法將涉及從腫瘤樣本中提取患者自身的T細胞，對它們進行基因改造使之表達MDA-7/IL-24，在實驗室中進行培養以便產生數百萬個細胞，最後將它們移植回患者體內。在美國聯邦政府授權的製造標準下，該方法通常是安全的和微創的。CAR-T細胞也可能經基因改造後表達MDA-7/IL-24。

為了達到最佳效果，MDA-7/IL-24 T細胞可能會與其他療法一起使用。儘管將這項技術從實驗室帶到床邊絕非易事，但是這些作者樂觀地認為大部分基礎工作已經奠定。

使用不同方法遞送IL-24用於治療幾種癌症的臨床試驗已經在進行中。一項利用腺病毒向腫瘤遞送MDA-7/IL24的1期臨床試驗顯示，對多種形式的癌症有大約44%的療效，而且一般無毒。

這些作者最近共同獲得了美國國家癌症研究所的資助，以最佳化他們的技術，用於治療實體瘤和癌症轉移，以期待未來的人體臨床試驗。

參考資料：

Zheng Liu et al。 Engineering T cells to express tumoricidal MDA-7/IL-24 enhances cancer immunotherapy。 Cancer Research， 2021， doi：10。1158/0008-5472。CAN-20-2604。

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