重症監護患者使用機械通氣48小時及以上時與ARDS的發生發展相關，ARDS可在機械通氣時或之後出現，約23%的患者會出現ARDS，且死亡率高達46%。不僅如此，長期機械通氣及ARDS的存活者的機體功能障礙風險更高，更容易再次入院，影響數年時間。

目前研究發現，機械通氣的危重患者肺損傷的早期發病機制是炎症所致的肺纖維蛋白沉積，導致微血管血栓形成及肺泡透明膜形成。

本研究的主要目的是明確針對纖維蛋白沉積的肝素霧化治療是否能降低ARDS患者的肺損傷，從而促進ARDS或有ARDS風險患者的身體功能恢復。

研究方法

肝素使用能否減輕肺損傷（CHARLI）研究是一項雙盲、隨機、多中心Ⅲ期臨床試驗。研究納入了澳大利亞9家醫院的、使用有創通氣、PaO2/FiO2比值小於300mmHg的、預計通氣時間超過2天的的ICU成年患者，主要排除標準包括肝素過敏、肺出血、血小板計數小於50*109/L。

患者按照1：1的比例被隨機分配入肝素組和安慰劑組，在接受有創通氣治療的同時，分別透過霧化器給予普通肝素25000IU，5毫升或安慰劑（0。9%NaCl，5毫升），霧化頻次為1次/6小時，治療時間為10天或機械通氣結束時。

主要結局是存活者第60天時的SF-36生理功能評分。次要結局是探索性的，包括高危患者入組前5天ARDS的發生率、第5天Murry肺損傷評分（MLIS）、第60天死亡率，存活者60天時是否住院及SAE發生率等。

研究結果

此研究在2012年9月4日至2018年8月23日期間，共256名患者被納入研究並進行隨機分組，共計252例患者納入資料分析。患者平均年齡為58歲，157例（62%）為男性，118例（47%）入組時診斷為ARDS。128名（51%）患者被分配到肝素組，124名（49%）被分配到安慰劑組。

在第60天時，肝素組有97（75。8%）名患者存活，患者的平均SF-36生理功能評分為53。6（SD 31。6）；安慰劑組有94（75。8%）名患者存活，患者的平均SF-36生理功能評分為48。7（SD 35。7）。兩組患者SF-36評分無顯著差異（P=0。32）。

進一步分析生理功能極差（定義為SF-36評分＜20）發現，肝素組相較安慰劑組有一定優勢（16 vs 29，OR=0。44，P=0。021）。

與安慰劑組相比，肝素組前5天新發ARDS的機率更低［9/62（15%） vs 21/71（30%）；HR=0。46 ， p=0。0431）。

與安慰劑組相比，肝素組第5天Murry值惡化較小（-0。05 vs 0。09， p= 0。0215）。

雖然兩組患者60天病死率無顯著差異，但與安慰劑組相比肝素組在60天有更多的存活患者住在家中［86/99例患者中有86例（87%） vs。 73/100（73%）；OR=2。45；p = 0。0165］。

兩組患者發生的嚴重不良事件數量相似［7/128（5%）vs 3/124（2%），OR=2。33，p= 0。23），嚴重不良事件分別為霧化過程中氣道壓力短暫升高（肝素組3例）、肺外出血（每組2例）、咯血（肝素組1例）、氣管切開處出血（肝素組1例）和霧化過程中的低氧血癥（安慰劑組1例）。

研究結論

此次試驗為第一項多中心研究霧化肝素對減少肺損傷從而改善機械通氣危重患者的身體功能恢復效果的研究。在靜脈注射和皮下注射肝素的基礎護理上進行干預。

研究發現，在ARDS或ARDS高風險的患者中，肝素霧化治療並不能改善患者SF-36生理功能評分，但對於基線時肺損傷較嚴重的患者有一定益處，且患者對霧化治療的耐受性良好。

探索性的次要觀察終點提示肝素霧化可減少肺損傷的進展，在第60天時有更多的存活者能住在家中，後續還待進一步研究證實肝素霧化治療對ARDS患者的後期康復的影響。

今後需進一步的研究證明，霧化肝素是否能加速ARDS及ARDS高危患者的康復。

醫脈通編譯自：

Dixon B， et al。 Lancet Respir Med。 2021 Apr；9（4）：360-372。

TAG: 肝素ARDS患者安慰劑霧化