圖片來自雜誌的

《Cancer Cell》

的

SnapShot

欄目之

“Caspases”，

原圖如下∶

背景介紹

Caspases是

Cysteine aspartic acid specific protease

的縮寫，是近年來發現的一組存在於胞質溶膠中的結構上相關的

半胱氨酸蛋白酶

，它們的一個重要共同點是活性位點都含有半胱氨酸，並特異地斷開天冬氨酸殘基後的肽鍵，由於這種特異性，使Caspase 能夠高度選擇性地切割某些蛋白質，這種切割只發生在少數（通常只有1個）位點上，主要是在結構域之間的位點上，切割的結果或是活化某種蛋白，或使某種蛋白失活，但從不完全降解一種蛋白質。因此，Caspases在

後生動物

（除原生動物外所有其他動物的總稱）的胚胎發生和體內穩態中起著重要作用，調節各種生物過程，例如程式性細胞死亡，炎症，細胞分化，增殖和運動等。

Caspases類別的第一個成員（caspase-1）被鑑定為將白介素-1（IL-1）轉化為成熟細胞因子的蛋白酶。後來證實它可以啟用細胞凋亡，並與秀麗隱杆線蟲程式性細胞死亡基因

ced-3

具有結構和功能相似性。小鼠caspase-8與人caspase-8和-10同義；小鼠caspase-11與人caspase-4和-5同系。Caspase-12瞭解相對不足，是因為它在各種哺乳動物（包括大多數人類種族）中表達為缺乏催化結構域的截短蛋白或無活性的突變體。秀麗隱杆線蟲和果蠅具有比斑馬魚或哺乳動物少的Caspases基因。

本次圖說將從Caspases的功能、結構、啟用機制、平臺幾個方面來介紹∶

Function（功能）

基於結構和功能上的考慮，哺乳動物的Caspases分為三大類。

然而，一些促凋亡的Caspases在諸如淋巴細胞增殖，細胞運動和組織侵襲的過程中也發揮著除凋亡之外的作用。

Proapoptotic Caspases（促遇亡的Caspases）∶

促凋亡的Caspases以級聯的方式運作，透過裂解許多細胞蛋白，最終導致細胞凋亡。它們分為啟動者和效應者。啟動子可根據其參與細胞內源性（caspase-9）或細胞外源性（caspase-8和-10）凋亡途徑的方式進一步劃分。效應器裂解數百種細胞蛋白。這些中哪些對細胞凋亡必不可少，哪些是“無辜的旁觀者”目前仍在研究爭論中。

Proinflammatory Caspases（促炎性Caspases）∶

促炎性Caspases介導先天免疫應答的啟用過程中特定細胞因子的成熟，但也可能參與細胞死亡的形式，稱為Pyroptosis（細胞炎性壞死）。

keratinocyte differentiation（角化細胞分化）∶

Caspase-14參與角化細胞分化，而在炎症或細胞凋亡中不發揮重要作用。

Structure, Activation Mechanisms, and Platforms

（結構、啟用機制、平臺）

Caspases啟動子（

圖中∶Caspases Initiators

）透過蛋白水解過程啟用效應子（

圖中∶Effectors

），而非蛋白水解訊號刺激啟動子本身。最初，人們認為所有的Caspases都被蛋白水解啟用。然而，現在已經清楚的是，

該機制主要與效應子caspase-3，-6和-7有關。

結構研究表明， 所有的Caspases都具有相同的基本催化摺疊結構。其活性形式是特定的二聚體，但是初始形式（酶原）的潛在形式是單體形式，效應子形式是二聚體。在活化和/或成熟過程中，催化區域被切割成大的（-20kDa）和小（-10kDa）亞基；它們一起形成特徵性（p20/p10）2全酶。大的亞基包含催化的

Cys

和

His dyad

，而小的亞基提供了幾個形成底物結合槽的

殘基

，包括必需的精氨酸。連線N-末端募集結構域和C-末端催化部分或兩個催化亞基的

非結構化區域

是Caspases成熟過程中蛋白水解的物件。

Caspases Initiators

是透過保守機制參與的，該機制要求形成寡聚平臺，該平臺透過誘導二聚作用募集並激活蛋白酶。

細胞內凋亡途徑中的caspase-9就是這一過程

，細胞應激源（例如DNA損傷）改變了

Bcl-2蛋白家族

的前凋亡成員和抗凋亡成員之間的相互作用，從而促使線粒體細胞色素C釋放到細胞質中。這促進了寡聚凋亡小體的組裝，該寡聚休透過連線體Apaf-1及其輔因子dATP募集並激活caspase-9。儘管結構資料稀疏，但稱為炎性體的類似平臺似乎可以介導促炎性Caspases的啟用。炎性小體由胞質NOD樣受體組成，通常透過銜接蛋白ASC橋接至Caspases。

在細胞外源性凋亡途徑中，屬於腫瘤壞死因子（TNF）超家族的死亡配體激活了凋亡caspsae-8啟動子，

caspsae-8透過稱為死亡誘導訊號複合物（DISC）的低聚平臺發揮作用

。死亡配體在細胞表面誘導相關的死亡受體（例如Fas或DR5）聚集。聚集的受體透過銜接子FADD募集caspase-8或10來組裝DISC。caspase-8或-10在DISC中的二聚化觸發了啟用作用，這種作用透過催化間域連線子的切除和p10亞基上的多泛素化作用得以增強。

透過Ser/Thr激酶RIP1和FADD在TNF受體1下游形成核的細胞質複合物也可以刺激caspase-8。 Caspase-8透過處理

Bcl-2同源域3蛋白Bid

（I型訊號傳導）直接（間接的啟用I型訊號傳導）或間接啟用caspase-3和-7效應子。cFLIP是一種與caspase-8相關的蛋白，缺少必需的催化殘基，但保留了caspase摺疊。cFLIP作為雙調製器在DISC上執行。在高濃度下，它會抑制啟動子Caspases的活化。然而，在低水平下，它會透過與caspase-8或-10形成異二聚體來增強刺激。cFLIP/caspase-8異二聚體還可以透過抑制壞死性細胞死亡來支援生存。

另一個稱為PIDDosome的低聚平臺透過介面卡

PIDD和RAIDD

響應DNA損傷而促進caspase-2的活化。但是，也可能存在其他天然caspase-2啟用機制。

總結

總之，Caspases的特異性功能是斷開天冬氨酸殘基後的肽鍵，它們在後生動物胚胎發生和體內穩態中起關鍵作用，控制著重要的凋亡和炎症等過程。它們具有許多結構和機械特性，並以級聯模式執行。

Caspases Initiators

的酶原是單體的∶活性形式為二聚體，其透過蛋白水解過程和更高階的低聚作用進一步增強。

Caspases Effectors

酶原是二聚體∶Caspases Initiators引發的蛋白裂解會觸發其啟用作用，啟用後的效應物會進一步傳播這種作用。

但是關於的Caspases許多重要問題仍未得到解答，包括它們如何參與非常規過程，例如增殖以及如何結束其活動等，仍需要我們的進一步深入研究。

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