撰文 | 趙冰清    責編 | 周葉斌

新生兒中大約有1%為雙胞胎，其中約一半為同卵雙胞胎，即兄弟/姐妹有相同的基因型。相比較其他大部分兒童癌症，同卵雙胞胎有較高機率發生同種急性淋巴細胞白血病（ALL）。共同發病常見於共享一個胎盤的雙胞胎，在極少數情況下，可見於不共享但互相融合的雙胎盤的雙胞胎，說明這種共同發病很可能與胎兒時期的血液交流有關。

不同型別的急淋，雙胞胎共同發病的機率也不同。有KMT2A-AFF1融合基因的前B細胞亞型，同卵且共享胎盤的雙胞胎幾乎全部在嬰兒時期共同發病。而在幼兒和青少年發病的（2-15歲）其他的常見前B細胞急淋中，大約只有15%的雙胞胎會共同發病。後者的發生原理可以用克隆進化假說來解釋，即這些雙胞胎在子宮內發生了第一次基因突變（第一擊），但出生後的後續基因突變（第二擊）卻不同。遭遇第二擊的孩子得病了，而沒有遭遇第二擊的另一個孩子則是健康的。依據克隆進化假說，在白血病患兒的健康雙胞胎兄弟姐妹中，應該有經由第一擊造成的前白血病細胞的。

近日，來自英國的

Mel Greaves

和同事在

Leukemia

雜誌發表題為

Covert pre-leukaemic clones in healthy co-twins of patients with childhood acute lymphoblastic leukaemia

的研究，

對急淋患兒以及他們的健康雙胞胎兄弟姐妹進行了系統性的基因檢測，在基因層面證實了克隆進化假說。

研究人員深入檢視了8對同卵且共享胎盤的雙胞胎，其中7對為B細胞急淋：5對為一個孩子發病，另一個孩子健康，2對是雙胞胎均發病，一對相隔一個月，一對相隔八年多。最後有一對雙胞胎為一個孩子發生AML（急性髓系白血病），而另一個孩子正常。

本次報道的8對雙胞胎患病情況及白血病相關基因突變

在雙胞胎1號中，1A（患兒）和1B（健康孩子）的血液細胞中都能檢測到ETV6-RUNX1融合基因，且該融合基因序列相同。在將近7年的長期追蹤下，一直可以在1B的CD19+的B細胞中檢測到少量的細胞含有ETV6-RUNX1融合基因。

上：1A（患兒）和1B（健康孩子）的血液細胞，由多色熒光染色檢測到ETV6-RUNX1融合基因。下：ETV6-RUNX1融合基因在1B的血液細胞中長期少量存在。

在其他雙胞胎中，研究人員也發現類似的現象，即患兒和健康兒童的血液細胞中都含有可能致病的基因突變：2號也有ETV6-RUNX1融合基因，3號有BCR-ABL1融合基因，4號有RANBP1-ABL2融合基因，5號有染色體數增加。

雙胞胎6號較為特殊，一個孩子（6A）在9個月時發病，為兇險的KMT2A-AFF1融合基因型的嬰兒前B細胞急淋。另一個孩子（6B）當時無明顯臨床症狀，但血液中檢測到了相同的融合基因，故醫生決定在10個月時給予同樣的診斷並進行治療。第一個孩子在治療後發生兩次復發，最終去世。第二個孩子的攜帶融合基因的白血病克隆得到抑制，並已存活超過三十年。此病例提示，對於攜帶高危基因型的兒童，如能進行早期干預，可能得到較好的長期預後。

雙胞胎7號為另一個特別病例，7A在5歲時被診斷為攜帶ETV6-RUNX1融合基因的急淋，而7B則在八年多以後被診斷為同一個型別的急淋。研究人員找出7B在5歲健康狀況下提供的骨髓樣本，在其中檢測到了相同序列的ETV6-RUNX1融合基因。

雙胞胎8號中的8A在3歲時被診斷患有含KMT2A-MLLT10融合基因的急性髓系白血病，而8B的血液和新生兒時期的血液樣本中都沒有檢測到相同的融合基因。研究人員暫時認為，與導致急淋的KMT2A-AFF1不同，導致急性髓系白血病的KMT2A突變發生在出生以後。

總結以上病例，研究人員認為，

在急淋中，患兒和其健康的雙胞胎兄弟姐妹，常有相同的前白血病突變，即健康的孩子體內也有含此突變的細胞，只是數量很低。

這個結果說明第一擊的基因突變來自於胎兒期（出生前），而健康兒童出生後沒有遭到第二擊的基因突變，故沒有發生疾病。這項研究對於兒童白血病的致病機理以及對不同基因型的分型、危險度分層和治療策略，都提供了重要的證據。另外，

雙胞胎中有一個孩子發生急淋後，家長和醫生應當對另一個孩子也密切關注和追蹤檢查，以儘早發現疾病徵兆和進行治療。

撰文

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排版 | Sheila   校對 | uu

釋出於：上海

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