從壽命長度來看，男女很不一樣。世界衛生組織的統計資料顯示，

如今全世界範圍內，女性的預期平均壽命要比男性長5~7年

；在某些國家地區，這一差距更是達到

10年之久

。而在很多動物種類中，雌性比雄性更長壽也是一個普遍現象。

此外，

與衰老密切有關的很多疾病

在男性和女性中的發病率也有明顯不同。例如阿爾茨海默病，在老年女性中的發病率明顯高於老年男性。

圖片來源：123RF

不僅如此，“

很多已知有‘抗衰老’成效的飲食方案、藥物甚至基因療法，兩性都表現出令人驚訝的差異

。”在德國馬普衰老生物所（MaxPlanckInstituteforBiologyofAgeing）從事衰老藥物機制研究的呂宇軒博士提到。例如多項動物實驗顯示，

抗衰老藥物雷帕黴素可以讓雌性比其雄性同伴獲得更為顯著的壽命延長效果

。反之，包括阿卡波糖等其它幾種抗衰老藥物則基本上只對雄性小鼠有作用。

“我們希望透過整合兩性各自的獨特優勢，

令男效能活得和女性一樣長，而老年女性則能像同齡男性一樣健康

。”呂宇軒博士說。

在剛剛發表於《自然-衰老》（Nature Aging）的研究論文中，呂宇軒博士和英國愛丁堡大學JenniferC。Regan博士等人提出了

一種新穎的抗衰老解決思路：給腸道“變性”

。

單說改變性別不難理解。去年一項研究就發現，給雄性動物去勢（或者說閹割），不僅可以明顯延長它們的壽命，從DNA老化模式的角度還顯示降低雄性激素可以減緩DNA衰老速度。

但顯然這種方法很難擴大應用。因此，這支研究團隊決定先從不同性別對抗衰老藥物的不同反應著手，尋找兩性壽命差異的關鍵生物機制。

為此，呂宇軒博士和同事們利用衰老經典動物模型果蠅展開了研究。

和人類相似，果蠅也是雌性比雄性活得更長

。研究人員發現，

給果蠅飼餵雷帕黴素，可以延長雌果蠅的壽命，但對雄果蠅沒有明顯效果

。

令人意外的是，這支研究團隊觀察到飼餵雷帕黴素後，雌雄果蠅體內的雷帕黴素靶標分子訊號（p-S6K/S6K）水平都有相同的下降效果，說明這種抗衰老藥物的延壽效果有兩性差異很可能不是因為藥效動力學（PD）。

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雷帕黴素只對雌果蠅起到壽命延長效果，即使藥物對雄性有著與雌性相同的下游訊號抑制效果（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）

與此同時，研究團隊發現，老年雌果蠅的腸道腫瘤發生率顯著高於同齡的雄果蠅。

在飼餵雷帕黴素後，老年雌果蠅的腸道腫瘤發生率有效降低

，達到與沒有餵食雷帕黴素的老年雄性相當的水平。可是，雷帕黴素並不能進一步改善原本就相對健康的老年雄果蠅的腸道。

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雌果蠅在老年時更容易得腸道腫瘤，而餵食雷帕黴素能有效降低老年雌性的腸道腫瘤發生率，使其達到與正常老年雄性的水平（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）

進一步分析顯示，

原來服用雷帕黴素的效果差異主要與雌雄果蠅腸道細胞的差異有關

。由於決定性別的基因不同，雌果蠅和雄果蠅的腸道細胞有大小差異，特定蛋白的含量（例如組蛋白）也有差異。

更重要的是，研究人員發現，

腸道細胞的自噬（autophagy）水平不同，雌果蠅腸道內細胞自噬的基礎水平相對較低

。自噬反應指的是細胞會降解多餘或功能失調的元件，從而維持老化組織的穩態，先前一些研究中已顯示調控自噬水平可以影響壽命。而此次研究透過一系列實驗表明，

腸道中組蛋白-自噬訊號途徑可能是控制兩性對抗衰老藥物反應不同的關鍵

。

接下來，研究作者運用巧妙的遺傳學手段，操縱果蠅性別決定的關鍵基因

transformer

，對果蠅的腸道細胞進行性別轉換。這個基因在雌性和雄性中有不同的轉錄方式，透過精確調節腸道細胞中該基因的表達版本，

研究人員培育出了具有異性腸道的果蠅，同時不會改變果蠅整體性別，也不影響其生殖能力

。

而就在給腸道變性之後，令人興奮的神奇現象出現了：

原本對雷帕黴素沒反應的雄性，在獲得雌性腸道後對雷帕黴素有顯著反應，能延長約10%的壽命

，並且其體態和效能力並沒有受到影響。而另一方面，

獲得雄性腸道的雌性即使在不使用藥物的情況下也同樣能長壽

，其壽命能達到與普通使用雷帕黴素延壽的雌性一樣。

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透過被精確轉換腸道細胞性別而具有異性腸道的果蠅能獲得長壽的好處（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）

綜合這些結果，研究人員總結說：“

我們的研究不僅揭示了兩性之間壽命差異的原因和對抗衰老藥物有不同反應的關鍵因素，同時發現，僅僅轉換腸道的性別就能延長個體壽命

。”

該研究資深作者、

衰老生物學領域的權威專家

Linda Partridge教授進一步指出：“性別可能是抗衰老藥物有效性的一個決定性因素。瞭解具有性別特異性治療藥物的反應過程將推動個體化醫療更好的發展。

參考資料：

［1］ Jennifer C。 Regan et al。， （2022） Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health， lifespan and responses to rapamycin。 Nature Aging Doi： https：//doi。org/10。1038/s43587-022-00308-7

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