癌症一直是讓人談之色變的存在。癌症為什麼那麼可怕呢？首先我們要明白癌症是怎麼產生的：人體內的細胞總是不斷地進行分裂，分裂到一定程度便會發生凋亡。新細胞誕生，老細胞死去，正常機體一直維持著相對平衡。而在某一些特定因素下，細胞可以不停的增殖分裂卻不會死亡，這就產生了癌細胞。所以隨著時間的增長，細胞分裂發生問題的機率也越大，也就越容易得癌症。因此，治療癌症相關疾病一直是臨床醫學研究的重中之重。

我們本次的“主角”——自然殺傷細胞（natural killer cell， NK）是人體內重要的免疫細胞，來源於骨髓淋巴樣幹細胞，主要分佈於骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結。NK細胞不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，並且在某種情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病。NK細胞不同於T細胞與B細胞，是先天性免疫的一部分。

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腫瘤轉移是指腫瘤細胞從原發部位侵入到人體的其他部位，造成相同型別的腫瘤。癌症相關疾病死亡的主要原因便是腫瘤發生了轉移，那麼如果能夠抑制腫瘤的轉移則有可能成為癌症治療的新方法。實際上，在腫瘤轉移之前，它們可能長時間都是處於休眠的狀態。當然，這種休眠狀態得益於免疫細胞的“監控”。

近期在Nature雜誌上發表了一篇題為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究，揭示了自然殺傷（NK）細胞在調控由乳腺癌引起的肝轉移過程中的關鍵作用。

圖片來源：Nature官網

研究發現，對於某些癌症，包含更多NK細胞的腫瘤的轉移更少，比如胃腸道肉瘤、胃癌、結腸直腸癌、腎癌等。在小鼠的癌症研究中也發現，如果小鼠體內的NK細胞耗竭或者存在一些功能障礙將會促進癌症的轉移。

已知在臨床中將切除原發性腫瘤後，如果長時間檢測不到擴散的腫瘤細胞（disseminated tumour cells，DTCs）則為有效的癌症治療，這也是目前臨床上治療癌症的一項重要的挑戰。然而休眠的DTCs是將來腫瘤發生轉移潛在的“種子”，因此將這些“種子”從休眠狀態轉變為而已活動狀態的機制值得探究。

於是Correia及其同事決定進一步研究休眠的DTCs的分佈，組成以及動態變化。他們採用一種的方法便是將人和小鼠的乳腺癌細胞移植到小鼠體內，並研究這些細胞的基因表達譜。他們意外發現，當這些細胞在轉移經過肝臟時，腫瘤細胞進入休眠狀態。接下來，作者評估了在這些休眠的腫瘤細胞附近的細胞表達的基因。最後的資料表明這些基因與NK細胞介導的反應相關。

Correia的研究團隊又想到可以將肝臟附近的腫瘤細胞與非腫瘤細胞的區域進行比較，結果發現NK細胞是唯一一種在這些休眠的腫瘤細胞中數量增加的腫瘤細胞，這就表明了NK細胞在促進腫瘤細胞休眠中起到非常重要的作用。

（圖片來源：nature）NK細胞介導腫瘤細胞休眠

此外，Correia還發現在小鼠腫瘤模型中，如果肝臟中NK細胞的含量降低則會造成更高水平的癌細胞向肝臟轉移。這個時候，使用細胞因子IL-15增強NK細胞，則會阻止癌細胞在肝臟的擴散，使肝臟中的腫瘤細胞保持休眠的狀態。

在與休眠腫瘤細胞相關的肝臟環境中也發現了NK細胞產生的細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）。Correia提到，在體外直接新增IFN-γ也可以促進癌症細胞進入休眠狀態。

既然NK細胞在阻止癌細胞擴散中起到至關重要的作用，那麼是否由於一些因素破壞了NK細胞，從而促進了癌細胞的轉移呢？這就要提到Correia他們的另一個發現了：即當腫瘤細胞從休眠狀態轉變為活躍狀態時，在小鼠的肝臟中活化的肝星狀細胞（hepatic stellate cells）的數量會增加。肝星狀細胞呈梭形或者多邊形，正常情況下為靜止狀態，而當肝臟受到炎症或者機械刺激等損傷時，則會轉變為活化狀態。

（圖片來源：Nature Reviews）肝星狀細胞形態

然而，他們發現活化的肝星狀細胞積累與NK細胞的減少是同時發生的，並且發現肝臟受到損傷是在腫瘤形成前。這個結果表明：活化的肝星狀細胞透過抑制NK細胞促進癌細胞向肝臟轉移，從而破壞癌細胞的休眠。

肝星狀細胞能夠分泌趨化因子CXCL12，這個因子參與乳腺癌細胞的定向遷移。研究發現，人類乳腺癌中最常見腫瘤轉移的器官呈現CXCL12高水平表達。有趣的是，CXCL12竟然也與肝臟中的NK細胞有關聯，已知肝臟NK細胞上有一種名為CXCR4的受體，這個受體可以識別CXCL12。因此，Correia 認為活化的肝星狀細胞透過其分泌的趨化因子CXCL12與NK細胞上的受體CXCR4相互作用，阻止NK細胞的增殖從而影響肝臟中NK細胞的功能。

研究證明了NK細胞產生的IFN-γ 可以使乳腺癌細胞維持在休眠狀態，從而揭示了NK細胞具有以前未曾預料到的抗癌能力。NK細胞對於阻止腫瘤細胞在癌變組織向其他部位轉移具有至關重要的作用，這一發現為開發癌症治療策略鋪平了道路。

目前，根據NK細胞在調控腫瘤細胞休眠的作用，已經開發了一些藥物如IL-15超激動劑，正處於臨床實驗階段；抑制CXCR4的藥物也正在開發，這些藥物是否能有助於NK細胞維持腫瘤細胞休眠還有待進一步確定。

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