導讀

2021年3月26日，首都醫科大學宣武醫院神經內科郝峻巍教授團隊在 Genome Medicine雜誌（IF：10.675）線上發表

題為“Microglial PGC-1α protects against ischemicbrain injury by suppressing neuroinflammation”的

研究論文。該研究揭示了卒中後過氧化物酶體增殖物啟用受體γ輔助啟用因子-1α （PGC-1α）調控小膠質細胞介導的神經炎症反應的新機制。韓濱博士、蔣薇博士以及崔盼博士為該論文共同第一作者，首都醫科大學宣武醫院神經內科郝峻巍教授為該論文通訊作者。

研究背景

最新研究統計，卒中每年有超過200萬的新發患者，具有高發病率、高致殘率和高致死率的特點，其中缺血性卒中約佔70%。近二十多年來，缺血性卒中的治療雖然取得了重要進展，但仍具有很高的疾病負擔。靜脈溶栓和機械取栓是目前缺血後實現血管再通最有效的治療手段，但由於時間窗窄，使用侷限性大，僅有3%~5%的患者可最終獲益。而臨床上高度使用的腦保護劑尚缺乏循證醫學證據。因此，探索缺血性卒中新的干預手段是臨床上亟待解決的問題。

缺血性卒中具有複雜的病理生理機制，包括炎症反應、氧化應激、鈣離子超載、線粒體功能障礙等，其中炎症反應在腦損傷後迅速啟動，並持續數日、數週甚至數月，為卒中後干預治療提供了很大的可能性。作為中樞固有免疫細胞的小膠質細胞最先參與免疫和炎症反應。缺血性卒中後，小膠質細胞在形態學和數量上迅速發生變化被啟用，透過分泌炎症因子及增加血腦屏障通透性，促進外周免疫細胞向病灶處的浸潤，進而誘導炎症級聯反應，最終加劇缺血性腦損傷。因此，透過調控小膠質細胞的啟用，阻止腦內炎症的發展，有可能成為缺血性卒中一種有效的免疫調控手段。

研究簡介

團隊前期研究發現伴隨缺血性卒中的發展，小膠質細胞內PGC-1α水平發生動態變化，提示PGC-1α可能參與卒中的病理生理過程。本研究利用特異性調控小膠質細胞內PGC-1α過表達或敲除的轉基因小鼠，探討PGC-1α對缺血性腦損傷的影響以及具體的分子機制。研究人員發現，小膠質細胞過表達PGC-1α的小鼠具有較輕的神經功能障礙。透過共聚焦顯微鏡對小膠質細胞進行三維掃描，研究人員發現PGC-1α可以使小膠質細胞在生理和病理狀態下都呈現相對較多的分枝狀態，提示PGC-1α可以抑制小膠質細胞的過度啟用。進一步透過炎症因子蛋白晶片分析證實，PGC-1α顯著抑制小膠質細胞內促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。

為了探索PGC-1α調控小膠質細胞介導的神經炎症反應的具體機制，研究人員透過染色質免疫共沉澱測序結合體內及體外功能實驗證實，PGC-1α透過與轉錄因子雌激素受體α（ERRα）協同調控自噬誘導激酶ULK1的表達，影響小膠質細胞內自噬和線粒體自噬過程，進而減少活性氧產生及NLRP3炎性小體的啟用，抑制小膠質細胞介導的神經炎症反應（圖）。同時，基因測序及Seahorse細胞能量代謝分析發現，PGC-1α改善小膠質細胞的線粒體呼吸功能。因此，研究人員推測PGC-1α可能透過調控細胞自噬和線粒體自噬過程，影響小膠質細胞的能量代謝狀態和細胞功能，進而改善腦內免疫和炎症微環境，最終減輕缺血性腦損傷。該項研究揭示了PGC-1α調控小膠質細胞功能新的分子機制，為缺血性腦卒中的免疫調節干預策略提供一種新思路。

圖 PGC-1α調控小膠質細胞介導的神經炎症反應的機制

（來源：首都醫科大學宣武醫院神經內科公眾號）

專家簡介

郝峻巍，主任醫師，教授，博士生導師，首都醫科大學宣武醫院副院長，神經內科主任，擅長神經免疫疾病和腦血管病的診斷和治療。近年來，以經典的神經系統自身免疫性疾病和急性腦血管病為切入點，郝峻巍教授團隊深入研究了免疫炎症在這些神經系統疾病中不同形式的致病機制及干預措施。在該研究方向上共獲得國家自然科學基金（6項）等課題資助，在PNAS、J ExpMed、Genome Med、Ann Neurol、JAMA Neurol、Cell Rep、EMBO Mol Med、Stroke等雜誌上發表SCI文章70餘篇。學術兼職包括中國醫師協會神經病學分會常委、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員、中國神經科學學會神經免疫學分會主任委員（籌備）及Translational Stroke Research雜誌編委。2016年獲首批中國醫師協會十大神經內科傑出青年醫師稱號，2018年獲國家傑出青年科學基金，2020年獲得青年北京學者。

參考文獻：

［1］ Microglial PGC-1α protects against ischemicbrain injury by suppressing neuroinflammation。 Genome Medicine。

［2］ 首都醫科大學宣武醫院神經內科公眾號

TAG: PGC膠質細胞缺血性炎症